7月3日，中国科学院上海药物研究所研究员杨伟波课题组与加拿大不列颠哥伦比亚大学教授Jim Sun合作，采用宿主导向策略，对靶向磷酸酶PPM1A的小分子抑制剂SMIP-30进行了结构优化，为结核病（TB）治疗的应用提供了参考。相关研究发表于《药物化学杂志》。
TB是由结核分枝杆菌（Mtb）引发的呼吸道慢性传染性疾病，当前治疗的一线用药只有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。四药联用对于药物敏感性结核病（DS-TB）的治愈率较高，但随着Mtb基因突变以及免疫逃逸机制的出现，研发新靶点新机制的抗结核药物迫在眉睫。
宿主导向治疗（HDT）可通过调节宿主对Mtb各种免疫通路，消除病原体带来的免疫逃逸，提升宿主的保护性免疫反应。金属依赖蛋白磷酸酶PPM1A参与多种生理过程的调节，在转录调控、细胞增殖和凋亡中起着至关重要的作用。
前期研究中，研究团队设计并合成了高选择性的PPM1A抑制剂SMIP-30，为HDT治疗结核病提供了有效策略。研究团队以SMIP-30为先导化合物，对其进行结构改造与优化，以提高其活性与选择性。优化得到的化合物SMIP-031具有比SMIP-30更高的安全性，以及更好的药代动力学特征和口服生物利用度。在小鼠模型中，SMIP-031无明显毒性反应，能显著降低感染脾脏中的Mtb负荷。
新型PPM1A的小分子抑制剂发现。图片来源于《药物化学杂志》
相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00513
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