帕金森病（PD）和多系统萎缩（MSA），是两种“长得很像”、但本质并不相同的神经退行性疾病。患者在早期都会出现行动迟缓、震颤、走路不稳等症状，仅凭临床表现往往难以准确区分。
对于患者而言，一旦误诊，便可能错失最佳干预时机，甚至导致错误的治疗方向。如今，这个困扰了医学界数十年的难题，迎来了破解的曙光。
上海交通大学教授李丹团队、中国科学院上海有机化学研究所研究员刘聪团队、复旦大学附属华山医院教授王坚团队合作，找到了藏匿在脑脊液中的“分型密码”，能够精准区分PD与MSA，让“同相异病”的两种疾病，终于可以被“对号入座”。5月26日，相关研究成果发表于《细胞》。
临床精准分型难题
神经退行性疾病常被称为“记忆与行动的慢性杀手”，全球患者已超过六千万。随着人口老龄化加剧，这类疾病的发病人数不断增加，给患者家庭、医疗体系和社会照护系统带来沉重负担。
近年来，阿尔茨海默病（AD）领域已逐步建立起以β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白为核心病理标志物，结合体液检测与脑PET成像的临床诊断新范式。这不仅提高了疾病诊断、分型和病程评估的准确性，也直接推动了相关药物研发。
与之相对的是，包括PD、MSA在内的突触核蛋白病，仍缺乏足够成熟、可广泛用于临床的体液检测和脑成像方法。如何在疾病早期实现准确识别和精细分型，成为这一领域亟待突破的关键问题。
李丹介绍，PD和MSA均由α-突触核蛋白的错误折叠驱动。但该蛋白在两种疾病中“进攻”的位置不同，在PD中，它主要攻击神经元；在MSA中，则累及少突胶质细胞。
问题在于，现有常规检测手段往往只能判断患者体内是否存在α-突触核蛋白异常，却难以进一步判断病变主要发生在哪类细胞中。
李丹比喻道：“这就好比在河水中检测到了污染物，却无法判断污染源是来自哪条支流。”
这也正是目前PD和MSA临床精准分型面临的挑战。
换个“鱼饵”钓“大鱼”
过去，科学家们习惯于从α-突触核蛋白这一“罪魁祸首”入手，试图捕捉它在不同疾病中的差异。
李丹解释：“如果把大脑想象成一座沟壑复杂的高山，脑脊液就如同从山体深处流出的溪水。长期以来，研究者们一直在用同一种‘鱼饵’，即α-突触核蛋白来钓鱼。虽然他们能钓到鱼，证明有病变，却始终无法分清上钩的鱼来自哪条支流。”
李丹团队决定换个“鱼饵”。
2019年起，他们与合作者在大脑这座“大山”中苦苦搜寻、反复验证，不断寻找、筛选和验证，最终将目光锁定在少突胶质细胞中的一种蛋白——促微管聚合蛋白（TPPP/p25）。
“这个蛋白非常特殊，主要存在于少突胶质细胞中。”李丹表示，“MSA的核心病理恰恰发生在这类细胞里。结合其它实验证据，我们猜测它可能是MSA的一个潜在病理标志物。”
抓住被忽略的蛋白
即便找准了思路，联合团队依然持续攻关了整整七年。
其中一个重要原因在于，TPPP/p25太容易被忽略了。
在正常生理条件下，全长TPPP/p25具有内在自保护机制，难以自发形成淀粉样纤维。要让它显示出病理状态下的样子，需要反复摸索条件、模拟病理环境，并诱导其发生异常聚集。
“即便聚集发生，TPPP/p25的含量也极其微小，常规手段很难检测到。”李丹补充道。
为此，他们从看清TPPP/p25开始，一步步往前推进。
借助冷冻电镜技术，联合团队首次解析了TPPP/p25淀粉样纤维的原子级结构，并进一步搞识别出它的关键结构特征。在此基础上，研究人员针对性设计出一段名为miniCORE的蛋白片段。
如果说全长TPPP/p25是一枚有用的“鱼饵”，但在实际检测中常常面临容易空手而归的难题，miniCORE就是一个进阶版的“超级鱼饵”。它像一个超高灵敏度的探测器和放大器，能够精准捕捉脑脊液中极微量的TPPP/p25病理种子，并把信号放大至可检测水平。
“这个新‘鱼饵’确实能够‘钓得准，辨得明’。”刘聪表示，TPPP/p25在突触核蛋白病中的价值，并不局限于其已知的细胞生物学功能。研究进一步表明，它还可以作为一种新的生物标志物，反映疾病病理异质性和分型特征，并在分子分型诊断中展现出潜在临床应用价值。
为患者赢得时间
联合团队并未局限于阐明TPPP/p25的作用机理。他们进一步建立了TPPP/p25-SAA检测方法。
随后，团队对包括MSA、PD和健康对照及其它疾病在内的200余例临床样本进行了检测。结果显示，MSA患者的脑脊液样本触发了强烈的扩增反应，而PD、AD、路易体痴呆等疾病的样本未出现明显响应。
更重要的是，TPPP/p25-SAA有望与已有的α-Syn-SAA检测形成互补的双靶点诊断体系。王坚解释：“α-Syn-SAA可用于判断患者是否存在突触核蛋白病变，TPPP/p25-SAA则用于进一步区分MSA与PD等其它突触核蛋白病。”
这意味着，突触核蛋白病的诊断，正在从临床分型迈向更加精准的分子分型时代。未来，患者可通过腰椎穿刺获取脑脊液，在疾病早期得到明确诊断，不用再因“像PD还是MSA”而徘徊不定，从而抓住宝贵的早期治疗窗口。
“TPPP/p25-SAA检测方法主要基于脑脊液样本，我们也在探索将其拓展至血液等其它体液的可能性，以降低检测的有创性。”李丹告诉《中国科学报》。
相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.050
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