趋化素是重要的脂肪因子，参与调控脂质代谢和胰岛素敏感性，与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生发展密切相关。同时，趋化素可介导免疫细胞定向迁移至炎症部位，参与机体抵御病原入侵、维持稳态及修复组织损伤等重要生理过程，在炎症与代谢之间发挥“桥梁”作用。近日，中国科学院上海药物研究所研究团队等，在趋化素受体功能调控机制研究中取得进展。研究首次全面阐释了阻遏蛋白对趋化素受体GPR1的功能调控分子机制，拓展了学界对GPCR非典型信号转导和调控的认识与理解。
趋化素的生物学效应由其受体CMKLR1和GPR1等介导。其中，CMKLR1作为典型的G蛋白偶联受体（GPCR），通过G蛋白信号通路驱动脂质代谢与炎症反应；而GPR1是一种非典型的GPCR，其依赖阻遏蛋白（arrestin）介导的信号通路和受体内吞，清除过量的趋化素。趋化素及其受体通过这种“经典激活—非典型平衡”的双重机制，在代谢平衡和炎症反应调控中发挥关键作用。研究发现，被趋化素激活后，GPR1通过超四种方式与β-arrestin 1结合，体现了两者从“预结合”到“稳定结合”状态的动态过程。研究首次在原子水平阐明了GPCR与arrestin相互作用的动态调控模式，为理解阻遏蛋白介导受体脱敏及内吞的分子机制提供了重要信息。同时，研究提出了靶向多种构象状态开展药物研发的必要性，有望促进开发特异性靶向阻遏蛋白信号通路的新型偏向性药物。
GPR1与β-arrestin 1和β-arrestin 2的结合能力相近，但两种阻遏蛋白对GPR1信号转导和生理功能的调控作用不同。研究显示，不同于β-arrestin 1通过多种方式与GPR1结合，β-arrestin 2与GPR1结合时，主要采取有助于受体内吞和信号转导的结合模式，这些不同的作用模式或为两种阻遏蛋白迥异的调控作用提供了分子基础。
研究进一步发现，细胞膜的一种主要脂质成分——胆固醇，对于GPR1与β-arrestin 2的结合具有重要作用。该脂分子通过与两者同时作用稳定复合物的构象，而对于β-arrestin 1的结合没有影响。这些发现促进了学界对两种阻遏蛋白在GPCR信号转导中功能分化的认识，并为靶向特定阻遏蛋白介导的信号通路研发新型药物提供了线索。
GPR1等GPCR，可被激动剂激活后和非激活状态下内吞，是GPR1清除不同活性趋化素，以维持其功能动态平衡的关键机制。结构和功能研究发现，不与趋化素结合时，GPR1的构象处于非激活状态，这使 β-arrestin 1通过一种全新的模式与其结合。质谱分析结果显示，非激活的GPR1的C端区域具有较高的基底磷酸化水平，促进受体对阻遏蛋白的招募及其内吞。同时，研究发现，内源性脂肪酸——棕榈油酸和棕榈酸通过介导非激活态GPR1与β-arrestin 1的结合，协助GPR1在没有激动剂激活的状态下内吞，提示该类脂分子对于GPR1清除非激活型趋化素发挥调控作用。研究进一步检测脂肪细胞中的脂质含量发现，在高脂环境下，CMKLR1促进脂肪代谢，降低了脂质积累，而GPR1通过清除非激活型趋化素促进CMKLR1激活，从而辅助脂质代谢。
这一研究首次揭示了GPR1作为“清道夫受体” 的分子全貌，即该受体通过阻遏蛋白偏向性信号和脂质辅助的内吞机制精细调控趋化素信号稳态。同时，该研究提出了趋化素受体CMKLR1和GPR1对脂质代谢的协作调控机制。上述发现拓展了学界对GPCR信号转导机理的认识，为肥胖、代谢性炎症等疾病的精准干预提供了新的线索和潜在靶点。
11月21日，相关研究成果以Noncanonical agonist-dependent and -independent arrestin recruitment of GPR1为题，发表在《科学》（Science）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院、上海市等的支持。
GPR1与阻遏蛋白的复合物结构示意图
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