近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员血液谱系再生研究组，针对间皮素（MSLN）和CD33靶点双阳性的急性髓系白血病（AML），设计了环形双靶点嵌合抗原受体（CD33-MSLN Loop CAR，Loop CAR），并基于脐带血NK细胞（UCB-NK）或人多能干细胞（hPSCs）诱导的NK（iNK）细胞制备出Loop CAR-NK或Loop CAR-iNK细胞。Loop CAR-NK细胞能够有效杀伤AML细胞。
AML患者通常年龄较大，不适合进行自体免疫细胞改造治疗，开发异基因CAR-NK细胞疗法治疗AML是重要的探索方向。目前，过继输注NK细胞治疗AML的研究已广泛开展。其中，CD33 CAR-NK细胞已在复发/难治性AML治疗中展现出初步的疗效与安全性。MSLN抗原在部分AML患者中高表达，成为AML治疗的潜在靶点。为了提高CAR-NK细胞对MSLN+ AML的治疗效果，研究团队构建了同时靶向CD33和MSLN的“双导航”Loop CAR，然后利用逆转录病毒感染UCB-NK细胞制备出Loop CAR-NK细胞。
实验证明，Loop CAR-NK细胞对CD33+MSLN+ AML细胞系和患者原代AML细胞的杀伤能力，显著优于单靶点CAR-NK细胞。scRNA-seq分析显示，与单靶点CAR-NK细胞相比，被肿瘤细胞刺激后的Loop CAR-NK细胞展现出更强的激活状态和细胞毒性活性。
hPSCs来源的iNK细胞质量均一、可现货式供应，有希望成为人体组织来源NK细胞的替代来源。但UCB-NK细胞和hPSCs来源的iNK细胞均会表达CD33，这使得靶向CD33的CAR-NK细胞会互相攻击，即“自相残杀”，导致其扩增能力和活性受损。
为解决这一问题，研究团队利用基因编辑技术，在hPSCs中敲除CD33基因构建了CD33KO-hPSCs，再导入Loop CAR构建了CD33KO-Loop CAR-hPSCs，利用课题组前期开发的hPSCs再生iNK技术最终诱导分化产生CD33KO-Loop CAR-iNK细胞。
研究证明，CD33KO-Loop CAR-iNK细胞的扩增能力恢复正常，对CD33+MSLN+AML细胞的杀伤活性也进一步提升。CD33KO-Loop CAR-iNK细胞在细胞系来源的异种移植肿瘤和人源肿瘤异种移植模型中，也展现出更优越的抗肿瘤效果，并显著延长荷瘤小鼠的生存期。
该研究为AML细胞治疗新策略提供理论和技术依据。
相关研究成果发表在《癌症免疫治疗杂志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer）上。
论文链接
CD33KO-CD33-MSLN Loop CAR-iNK细胞精准靶向治疗急性髓系白血病
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