这是一位与B细胞淋巴瘤抗争了25年的患者。1999年，她首次被确诊，此后多年里，疾病几度缓解，又几度复发。反复发热、夜间盗汗、体重下降等症状，一次次提醒她，体内的肿瘤并未真正远去。治疗方案也换了一个又一个。从化疗，到后来的免疫化疗、靶向药物联合治疗，再到多线挽救治疗，58岁的她经历了漫长而反复的治疗过程。
幸运的是，2024年，她入组了一项全新疗法的I期临床试验。接受治疗后，她在第12周达到完全缓解，目前已维持完全缓解超过一年。
这项工作由上海交通大学医学院附属瑞金医院（以下简称瑞金医院）教授赵维莅牵头完成。针对复发性B细胞淋巴瘤，团队研发了一款名为PSB202的新药。这是全球首个进入人体临床试验的CD20/CD37双功能抗体，通过抗CD20和抗CD37两个抗体同时“锁定”癌细胞，激活患者自身的免疫系统去吞噬肿瘤。近日，相关研究成果发表于《血液学与肿瘤学杂志》。
“交手”多年的疾病
人类与B细胞淋巴瘤已经“交手”多年。以CD20单抗为代表的免疫治疗，曾显著改变B细胞淋巴瘤的治疗格局。但在临床上，仍有一部分患者会在治疗后复发，并在更换治疗方案后反复复发。
与此同时，现有疗法都存在一定短板。化疗可能带来较大毒副作用，CD20单抗治疗后部分患者仍会复发或耐药，CAR-T细胞治疗和CD3双特异性抗体则可能伴随细胞因子风暴、神经毒性等风险。
“我们要攻克的就是这座堡垒。”赵维莅说。
2020年，赵维莅团队与齐鲁制药启动了这项针对复发难治性B细胞淋巴瘤的合作。
研究首先从患者样本出发，分析复发难治患者肿瘤细胞中CD20、CD37等分子的表达情况。经过几个月时间的努力，他们发现，对CD20单抗耐药的细胞中，有的CD20表达下降了，有的则并没有下降太多。
“这说明，癌细胞并不都是简单地把‘标记’藏起来了。”论文一作、瑞金医院主任医师王黎解释，这些耐药细胞周围，原本应参与抗肿瘤反应的免疫细胞，可能处于功能不足或受抑状态。换言之，问题不只是“导弹找不到靶点”，还可能是“作战环境”本身发生了改变。
把“敌占区”改造为“解放区”
能不能寻找一个新的B细胞靶点，与CD20形成协同作用？
团队找遍了B细胞表面的标记物后，锁定了一个冷门靶点CD37。CD37是表达于成熟B细胞及多种B细胞淋巴瘤细胞表面的膜蛋白，参与淋巴细胞黏附、凋亡调控等过程。此外，CD20与CD37在B细胞淋巴瘤中存在共同表达和功能协同，同时靶向两者可能增强肿瘤细胞清除效果。
在此基础上，团队摸索出了最佳抗体组合。通过对肿瘤组织的研究发现，复发的患者，CD37在癌细胞表面的表达量高于CD20。两个抗体同时结合时，不会互相打架，反而能形成“双锚定”效应，让抗体牢牢趴在癌细胞表面，召唤免疫细胞来吃掉它。
“这个方法不需要化疗，也不用强行抓T细胞，靠‘免疫标记’温和杀伤，还能改造肿瘤微环境。”王黎表示，
团队将此方案命名为PSB202。动物实验结果显示，PSB202不仅让肿瘤缩小，还激活了全身的免疫反应。单细胞测序显示，它把肿瘤微环境里的巨噬细胞从“促肿瘤”模式转变为“杀肿瘤”模式，同时T细胞和NK细胞的浸润也明显增加。
王黎形象地说：“它不光自己炸碉堡，还把敌占区改造成了解放区。”
团队进一步对淋巴瘤患者治疗前后的样本开展单细胞测序，分析超过63万个细胞，绘制了一张动态图谱。
结果显示，对PSB202反应好的患者，治疗前肿瘤B细胞中CD37表达水平相对更高，同时伴有更多T细胞浸润；治疗后，相关免疫细胞状态也出现改变，提示肿瘤微环境可能从免疫抑制状态向更具免疫活性的状态转变。
团队意识到，CD37不仅可能成为新的治疗靶点，也可能与患者对PSB202的治疗反应存在关联。“这意味着我们以后可以提前筛选病人。”王黎说。
初步临床信号显现
随后，研究进入人体I期临床试验阶段。该研究是一项国际多中心、开放标签Ia期临床试验，在中国、美国、澳大利亚的多个中心开展，纳入既往接受过多线治疗的复发或难治性B细胞淋巴瘤患者。
研究结果显示，共有15例患者接受PSB202治疗。研究主要观察剂量限制性毒性和最大耐受剂量，同时评估安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。
安全性方面，研究未达到最大耐受剂量，也未观察到细胞因子释放综合征和神经毒性。
疗效方面，在10例可评估患者中，总体缓解率为30%。其中，1例患者达到完全缓解，2例患者达到部分缓解。这一结果提示PSB202在复发难治性B细胞淋巴瘤中显示出初步抗肿瘤活性。
文章开头提到的那位患者，正是这例完全缓解患者。从1999年首次确诊到2024年再次复发时，她已经经历了6个治疗方案。
得知赵维莅团队正在开展PSB202 I期临床试验后，她报名入组。第一剂PSB202输进去后，她没有任何不舒服。不久后，她体内肿瘤开始缩小，到第12周，影像学评估显示达到完全缓解。如今，她已维持完全缓解超过一年，生活质量明显改善。
PSB202的特点在于，它不依赖CD3介导T细胞强力激活，没有细胞因子风暴风险。与此同时，这项工作展示了一套完整的“中国原创”能力——从靶点选择、分子设计、体外筛选、动物验证，到人体I期临床试验，再到单细胞机制探索的工作，全都在一个团队内闭环完成。
不错，赵维莅也强调，PSB202并不是“神药”。目前这项研究仍处于早期阶段，样本量有限，疗效和安全性还需要在后续更大规模临床研究中继续验证。
相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s13045-026-01796-5
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