随着全球肥胖症的流行，与代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝脏疾病。
与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）是MASLD的一个更严重的阶段，其特征表现为肝细胞膨胀、小叶炎症以及常常伴有窦周纤维化。如果未得到妥善治疗，MASH可能会发展为肝硬化和肝细胞癌。尽管最近批准了THR-β激动剂resmetirom和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽，但对于MASH的有效药物治疗仍急需开发。
中国科学院院士、武汉大学教授宋保亮团队研究发现，通过系统性或肝细胞特异性地消除编码糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（Gpnmb）的基因——这是 MASH 中表达量最高的基因之一，能够保护小鼠免受饮食诱导的 MASH 的影响。2月18日（农历大年初二），相关研究在线发表于《自然》。
论文截图
该团队研究发现，MASH 的进展是由分泌的 GPNMB 胞外域（G-ECD）驱动的，而非全长 GPNMB。人类患者血清中的 G-ECD 水平与 MASH 的严重程度呈强正相关。
通过对细胞表面展示的跨膜蛋白库进行无偏筛选，该研究发现与受体酪氨酸激酶（RYK）相关是 G-ECD 的功能性受体。肝细胞特异性地消除了 Ryk 后，能够保护小鼠免受 MASH 的影响，并消除了 G-ECD 的致病作用。
从机制上讲，G-ECD 与 RYK 结合激活了 ERK1/2 信号通路，从而导致 PPARγ-CD36 和 SREBP1C 通路的转录激活，这些通路促进肝脏脂质摄取和脂质生成。针对 GPNMB–RYK 轴的多种治疗策略，包括疫苗接种、短发夹 RNA、中和抗体以及 N-乙酰半乳糖胺小干扰 RNA——在临床前模型中有效地预防和治疗了 MASH。
该研究表明，GPNMB–RYK 轴是一种新的致病性配体-受体通路，并且是一个有前景的 MASH 治疗靶点。
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