21世纪经济报道记者 韩利明 上海报道
随着跨国药企（MNC）陆续披露2024年业绩，21世纪经济报道记者初步统计发现，自免领域的营收排名中，赛诺菲的度普利尤单抗、艾伯维的利生奇珠单抗和阿达木单抗、强生的乌司奴单抗、罗氏的奥瑞利珠单抗位居前5，年内销售额合计529.31亿美元。
在这5款产品中，度普利尤单抗作为全球首个获批上市的IL-4Rα靶向单抗，凭借不断拓宽的适应症，成为全球“自免新王”。而乌司奴单抗和阿达木单抗却因受到生物类似药竞争的影响，报告期内销售额分别同比下降4.6%和37.6%。
21世纪经济报道记者韩利明制图，数据来源：公开资料
从全球市场来看，自免领域已然成为肿瘤药物之后的下一个重要市场。弗若斯特沙利文的预测数据显示，到2030年，自免疾病药物全球市场规模有望达到1767亿美元，其中生物药市场将达到1450亿美元，占比82.1%。作为对比，2023年全球抗肿瘤药物市场规模为2398亿美元。但对于单个产品，核心专利到期对业绩的冲击不言而喻。
有券商分析师向21世纪经济报道记者表示，“对于MNC而言，核心专利到期也就意味着创新周期的结束。在专利期内，药企必须收回创新成本并寻找新的业务增长点，同时为新药研发准备资金。而创新研发成本高昂，通过并购、许可授权的外源创新和内部研发具有同等重要的意义。”
而在国内市场，随着研发持续推进，自免领域也经历从初期阶段向快速增长阶段的转变。高特佳行业研究报告指出，随着新型生物药的数量、渗透率以及医保覆盖率不断提升，预计到2025年，我国自免疾病市场规模将达到81.9亿美元。
专利悬崖下的角逐
在自免领域，阿达木单抗（商品名：修美乐）曾创造过一段业绩“神话”。
2002年底，修美乐获得美国FDA批准，用于治疗类风湿性关节炎。随着获批适应症不断增多，20年间，修美乐创造了超过2000亿美元的收入，雄霸全球“药王”宝座十多年，助推着艾伯维成长为全球药企巨头。
对于原研药企来说，专利悬崖一直是药物生命周期中面临的一大难题，修美乐也无法幸免。2023年开年，修美乐在美国市场迎来了第一个生物类似药，即安进的Amjevita。也是在这一年，修美乐销售收入144.04亿美元，下滑32.2%。进入2024年，修美乐销售额再次以37.6%的下滑速度降至89.93亿美元。
不过，早在修美乐的生命周期进入“下行阶段”之前，2016年，艾伯维即以5.95亿美元首付款从勃林格殷格翰手中获得利生奇珠单抗的全球商业化权利。这一产品在2024年创收117.18亿美元，同比上涨50.9%，成为艾伯维继修美乐之后的下一个百亿大单品，在一定程度上也降低了修美乐规模缩窄带来的业绩影响。
拓宽产品适应症向来是提升药企业绩的重要路径之一。2024年6月，利生奇珠单抗获得FDA批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎成人患者，至此该产品已斩获含斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病等适应症。
与艾伯维类似，强生研发的重磅自免药物乌司奴单抗同样面临专利到期的困扰。2023年，乌司奴单抗销售额首次突破百亿美元大关，达108.58亿美元，但受到生物类似药的冲击，2024年销售收入已同比下降了4.6%，为103.61亿美元。
在强生布局的自免产品中，Tremfya（古塞奇尤单抗）同期销售额达36.7亿美元，同比上涨16.6%。强生也在挖掘古塞奇尤单抗的更多潜力，开展了多项该药治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等疾病的III期临床研究，以拓展其适应症范围。
就2024年业绩而言，赛诺菲的度普利尤单抗已接棒修美乐成为目前最畅销的自免产品，销售额达141.79亿美元，同比上涨23.1%。度普利尤单抗也在逐步拓宽适应症。2024年11月15日，其治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的补充生物制品许可申请（sBLA）获FDA受理，PDUFA预定审批日期为2025年4月18日。
Evaluate此前曾发布报告预测，2030年全球十大畅销药中，自免类药物占有两款，其中，赛诺菲/再生元的度普利尤单抗位列第二，继续领跑自免赛道，随着适应症拓宽，预计到2030年将实现超过220亿美元的销售额；艾伯维的司库奇尤单抗排第六，2030年销售额将达195亿美元。
不过业内有分析指出，自免领域竞争白热化，疾病细分市场错综复杂。特别是在银屑病等热门细分领域，市场竞争激烈，推广成本高昂。想要复制度普利尤单抗和司库奇尤单抗的成功，预计将面临较大困难。为突出重围，开发者正积极探索生物标志物引导的患者分层策略，期望实现精准的市场细分和差异化竞争，开辟新的增长路径。
并购寻新机
问鼎“药王”宝座很难，想要坐稳更难。纵观上述自免大单品在2024年的业绩表现，专利到期的危机不容忽视。一旦过了新药的专利保护期，销售额、价格“断崖式”下滑基本已是常态。
申万宏源研报显示，在2022年至2027年间，预计每年至少有130种药物将失去其在全球主要市场的独占权。其中的每种药物都有可能被仿制。在美国，大量小分子药物和生物制品专利将到期并失去市场独占权，其中小分子药物独占权到期将在2024年迎来首个高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。
并购或是解决这一问题的有效途径之一。2024年，MNC在自免领域也掀起了一股并购潮流。当年开年首月，GSK宣布以14亿美元收购Aiolos Bio，其是一家专注于解决某些呼吸系统和炎症疾病患者未满足治疗需求的临床阶段企业；赛诺菲也以22亿美元收购Inhibrx旗下与INBRX-101相关的所有资产和负债。资料显示，INBRX-101用于治疗α-1抗蛋白酶缺乏症(“AATD”)患者。
同年3月， 诺华宣布收购IFM Due，获得其STING 拮抗剂产品组合的全部权利，该产品组合具有治疗以干扰素过多和其他促炎细胞因子信号传导为特征的炎症驱动型疾病的巨大潜力。根据协议，IFM Due将获得 9000 万美元预付款，并有资格获得高达 7.45 亿美元的里程碑付款。
自免巨头艾伯维在2024年也多次出手布局炎症性肠病（IBD）。3月，艾伯维宣布将收购Landos Biopharma，获得其炎症性肠病研发管线NX-13；6月，艾伯维先后与明济生物、Celsius Therapeutics达成合作，获得下一代TL1A抗体FG-M701及TREM1单抗，适应症均是IBD。
IBD主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种类型，它们均表现为慢性炎症性肠道疾病。近年来，随着医学界对IBD病理机制的深入研究，药企纷纷加大了在这一领域的研发投入，使得IBD治疗药物市场呈现出前所未有的火爆局面。
此外，强生、渤健、礼来等MNC也纷纷出手布局自免领域。“自免药物至今仍存在大量未被满足的临床需求，围绕自免进行的重磅交易并不鲜见，整体上看，MNC新布局的自免疾病药物靶点比较新颖，大多还未有药物获批上市。需求较强的细分自免疾病也成为重点布局领域。”上述券商分析师指出。
开源证券研报也分析，从靶点上看，MNC更倾向于选择竞争格局相对较好的下一代自免类靶点，如OX-40、TSLP、IL-13等；从技术路径看，核酸药物、细胞疗法、双抗等新技术形式逐渐进入自免赛道，也更受到收购方的青睐；从适应症看，除了特应性皮炎、银屑病、哮喘等患者基数较大的领域外，IgA 肾病、系统性红斑狼疮等自免疾病患者治疗需求更为迫切，关注度也在持续提升。
国产自免药物破局
自免领域疾病种类众多，患者规模庞大，临床未被满足的需求巨大，为医药行业带来新的发展机遇，国内企业也在积极布局自免创新药物，并迎来密集收获期。
2024年，国产自免药物有3款获批上市，分别是IL-17A单抗(恒瑞医药夫那奇珠单抗、智翔金泰赛立奇单抗)，以及康诺亚的IL-4R单抗司普奇拜单抗。业内观点认为，上述3款药物的获批，标志着国产自免药物的崛起，打破了既往跨国药企在该领域的垄断地位。
IL-17A是一种促炎细胞因子，在银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病发病机制中起到关键作用。三生国健SSGJ-608、君实生物JS005、丽珠医药/鑫康合XKH004、荃信生物QX002N等均在路上；康方生物也已发布其自主研发的新型人源化IL-17单克隆抗体古莫奇单抗（AK111）中重度斑块型银屑病III期完整数据。
相较于IL-17A单抗领域，IL-4R药物领域市场竞争较为缓和。据不完全统计，目前有8款国产IL-4R单抗处于临床Ⅲ期阶段，包括康方生物的曼多奇单抗、恒瑞医药SHR-1819、智翔金泰GR1802、三生国健SSGJ-611等。
本土自免药物推进研发的同时，生物医药高风险、高投入、高回报的行业特性，让不少创新药企面临的资金压力不容忽视。2024年，国内“自身免疫第一股”荃信生物、布局癌症和自身免疫性疾病的生物制剂的临床阶段生物制药公司盛禾生物先后赴港上市。但就股价而言，截至目前，荃信生物和盛禾生物股价较IPO价格分别跌64.14%和69.78%。
为获取更多资金来推进更加核心管线的后续研发，BD（商务拓展）、寻找收并购等成为创新药企的新出路。其中荃信生物也在2024年4月宣布将一个银屑病和克罗恩病管线授权给翰森制药，拿到首付款7500万元。此外，在前述与MNC“牵手”的企业中，不乏国内创新药企的身影。
“对于国内的创新药企来说，只要具备足够特色的差异化布局，受到大药企‘青睐’，几亿美元甚至超十亿美元买进创新药企的研发管线，足以让其活到下一个周期，甚至是推动药企产品上市盈利，产生良性循环。”上述分析师表示。
高特佳行业研究报告指出，TNF-α、白介素（IL-6、IL-17A、IL-23、IL-4等）、JAK（JAK1、TYK2等）等成熟靶点，均已有多款重磅产品获批上市，竞争已经红海。成熟靶点未来的差异化方向，一方面可以通过进一步减少用药频次，延长给药周期。另一方面可以通过改变剂型，提高依从性和渗透率。此外，一些新的靶点，包括TSLP、OX40、TL1A等，值得关注。
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