ncBAF是重要的染色质重塑复合物，其功能异常与肿瘤发生密切相关。BRD9是ncBAF复合物的核心组分，通过靶向BRD9抑制ncBAF复合物的活性，已成为治疗滑膜肉瘤和急性髓系白血病等恶性肿瘤的关键靶点。传统BRD9的小分子抑制剂选择性差、细胞活性有限，面向临床应用的发展前景受阻。基于PROTAC蛋白质降解技术诱导BRD9降解是克服传统BRD9抑制剂局限性的新策略。
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院科研团队基于其前期发现的新型BRD9抑制剂骨架，通过优化CRBN配体及Linker结构，开发出两类新型、高效、选择性优异的BRD9靶向PROTAC降解剂XYD224和XYD270，这两类降解剂展现出良好的体内抗肿瘤活性。
化合物XYD224在急性髓系白血病细胞系MV4-11中表现出较强的BRD9降解活性，DC50为7.3nM，Dmax为98%，并在MOLM-13、MOLM-16、Kasumi-1等多种急性髓系白血病细胞系中，均显示出高效降解与抗增殖活性。XYD224对BRD9同源家族蛋白BRD4、BRD7及CRBN常见底物无明显降解作用，具有良好的靶标选择性。在体内药效评价中，10mg/kg和20mg/kg，腹腔注射，每日一次，XYD224在MV4-11异种移植瘤模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率分别达70%和79%，且未观察到明显毒性。
化合物XYD270在滑膜肉瘤细胞HS-SY-Ⅱ中表现出极强的BRD9降解活性，DC50为0.082nM，Dmax为96%；在急性髓系白血病细胞MV4-11细胞中，DC50为3.9 nM，Dmax为90%。XYD270选择性优异，对BRD9同源蛋白以及CRBN常见底物无明显降解作用。在体内药效评价中，10mg/kg，口服，每日一次，XYD270在MV4-11异种移植瘤小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制率达54%。
该研究为滑膜肉瘤和急性髓系白血病治疗提供了极具临床转化价值的候选分子XYD224和XYD270。
相关研究成果在线发表在《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）上。研究工作得到国家自然科学基金、中国科学院等的支持。
论文链接：1、2
(A) 化合物XYD224的结构；(B) XYD224在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。
(A) 化合物XYD270的结构；(B) XYD270在HS-SY-Ⅱ细胞中对BRD9、BRD7和BRD4的Western blot分析；(C) XYD270与BRD9（紫色）和CRBN（绿色）的预测结合模式；(D) XYD270在MV4-11小鼠异种移植瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤疗效。
脚桥核（PPN）被认为是运动调控的重要脑区，而脚桥核中谷氨酸能（vGluT2）神经元对运动控制的贡献在临床和基础研究中存在争议。临床上，脚桥核是帕金森病患者深部脑刺激（DBS）的潜在靶点，尤其适用于对多巴胺能治疗和丘脑底核/ 城区学校在开展劳动教育时常常面临劳动教育资源不足、劳动场地受限等问题。长沙市长郡芙蓉中学是—所城区学校，校园面积仅29亩，学生达到2100余人。为了满足学生的劳动实践需求，学校在建设和 2024年11月14日，浙江省湖州市长兴县水木花都幼儿园组织开展“留住文化根脉 玩转非遗皮影”活动，孩子们近距离接触皮影戏艺术，学习皮影戏表演技艺，了解非遗知识，感受传统文化的魅力。浙江省湖州市 学龄前时期是儿童身心发展的重要阶段，学前教育是国民教育体系的重要组成部分。习近平总书记强调：“要加强对基础教育的支持力度，办好学前教育。”为实现“幼有所育”，规范和促进学前教育发展，满足 2021年，广西壮族自治区柳州市绘就教育共同体建设的画卷落下第一笔。三年来，柳州积极推动城市优质教育资源辐射乡村和薄弱地区常态化。2024年，柳州累计建成教育共同体52个，覆盖中小学、幼儿园共17 中国教育报-中国教育新闻网讯（通讯员 李觅 记者 阳锡叶）日前，湖南省高雅艺术进校园活动启动仪式暨话剧《深海养牛人》首演在湖南大剧院举行，1200余名师生观看了演出。湖南省高雅艺术进校园活动由 。本文链接：科研人员开发出两类针对BRD9的PROTAC降解剂http://www.sushuapos.com/show-12-4077-0.html
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