DNA胸腺嘧啶糖苷酶（TDG）参与DNA碱基切除修复、DNA主动去甲基化及基因的转录调控等生物学过程。
近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等，揭示TDG可以通过创新性的合成致死机制抑制p53缺失肿瘤的生长，并特异性增强抗肿瘤免疫反应，同时基于特异性靶向TDG的共价小分子抑制剂C-271，阐明了TDG的抗肿瘤合成致死和免疫激活机理。
研究发现，TDG是p53缺失肿瘤中的新型合成致死靶点，敲除TDG可抑制p53缺失肿瘤细胞的增殖，而对p53野生型的肿瘤细胞没有任何影响。该现象在KrasG12D驱动的小鼠肺腺癌模型以及多种人肿瘤细胞系中均获验证。机制上，TDG与p53功能互补，共同激活RNA解旋酶DHX9的转录；p53缺失时，TDG增强DHX9激活以弥补功能，抑制TDG则导致DHX9下调、异常dsRNA积累，激活RIG-I/MDA5–MAVS通路，从而抑制肿瘤并增强免疫。
研究通过构建DNA结合能力减弱的突变体，证实干预其DNA结合可抑制p53缺失肿瘤生长。针对TDG作为核苷酸修饰酶的DNA结合口袋特性挑战，团队开发出高通量筛选方法，首次获得了特异性阻断TDG与DNA结合的共价小分子抑制剂C-271。
研究进一步通过TDG与小分子的共晶结构，高分辨率地解析了该工具化合物C-271靶向TDG的分子基础。实验证明，该工具化合物小分子具有优异的生化活性，对多种TP53突变的肿瘤均有抑制细胞增殖的效果，并能够增强抗免疫检查点抑制剂的治疗效果。C-271的单药治疗以及联合免疫治疗，对三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等实体瘤的疗效尤为出色。
TDG抑制剂与ICB的联合使用，有望成为p53缺乏型癌症治疗的有效策略。此外，以该工具化合物为代表的TDG的小分子抑制剂，在临床前研究中已显示出良好的安全性、治疗窗口和成药性，为后续的临床开发奠定了基础。
相关研究成果在线发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）上。《自然-化学生物学》同期配发了评述。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、中国科学院等的支持。
论文链接
靶向TDG抑制p53缺失肿瘤的工作模型
当地时间11月1日，教育部副部长陈杰在巴西福塔莱萨出席二十国集团（G20）教育部长会议和2024年全球教育会议期间，会见英国教育部国务大臣雅基·史密斯。双方就尽快重启中英教育部长级磋商机制达成一致，并同意在此基础上探 在“我来北京上大学”2024年残疾人大学生分享会上，来自清华大学、北京邮电大学、中国传媒大学、中央音乐学院等高校的6名残疾人大学生，分享了他们各自充满挑战且鼓舞人心的成长历程，弘扬了 中国教育报-中国教育新闻网成都9月23日讯（记者 陈朝和）今天，四川省成都市推进国家学前教育实验区暨金牛区幼儿园保育教育质量提升实验区工作会召开，进一步推动完善普惠性学前教育保障机制实验区 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 阿妮尔 通讯员 徐磊）日前，南京邮电大学联合中北大学、河北科技大学和临沂大学举办八路军红色文化思政育人研讨会。据悉，此次研讨会是四校进一步用好红色资源，落 习近平总书记在全国教育大会上强调，要深入推动教育对外开放，统筹“引进来”和“走出去”，不断提升我国教育的国际影响力、竞争力和话语权。南京工业职业技术大学前身是黄炎培先生于1918年创建的 全国巾帼家政服务职业技能大赛4日在安徽省合肥市开幕，国务委员、全国妇联主席谌贻琴出席开幕式并宣布开幕。举办全国巾帼家政服务职业技能大赛是深入贯彻习近平总书记重要指示精神的具体举措， 。本文链接：研究发现DNA糖苷酶TDG可作为p53缺失肿瘤的合成致死靶点http://www.sushuapos.com/show-12-2522-0.html
声明：本网站为非营利性网站，本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。
上一篇： 溶酶体酸性纳米层研究获进展