近日，中国科学院上海药物研究所研究团队，基于生物正交技术构建了新型多功能诊疗一体化平台，可在实现肿瘤细胞成像的同时，通过级联激活机制驱动靶标蛋白降解。该平台为可控化肿瘤诊疗策略提供了新的技术路径，对精准肿瘤诊疗具有积极意义。
靶向蛋白降解技术是当前药物研发中的前沿策略，可通过分子胶降解剂和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），实现对“不可成药”靶点的精准调控。然而，作为常用的E3连接酶，CRBN的广泛表达通常会引发健康组织中的非特异性蛋白降解，这也是其临床应用的主要限制因素。为突破这一瓶颈，研究团队提出了适用于CRBN招募型降解剂的通用前药化设计思路，构建了可控释放、具备多重功能的生物正交前药平台，实现了诊断与治疗的有效协同。
研究团队设计了两类功能分子——GSH响应型探针分子XZ2223，兼具近红外报告基团与生物正交四嗪触发器功能；基于CRBN降解剂的TCO-笼式前药，包括Pro-CC-885和Pro-dBET6。体外实验证明，该生物正交体系可在肿瘤细胞内实现清晰成像，有效诱导GSPT1与BRD4降解，并在正常细胞中保持生物学惰性，展现出良好的选择性。同时，在荷瘤小鼠模型中，联合使用XZ2223与降解剂前药（Pro-CC-885或Pro-dBET6）呈现出了优异的肿瘤成像效果，并诱导了对应靶蛋白（GSPT1或BRD4）的体内降解。体内药效研究进一步表明，XZ2223与Pro-dBET6联用的抗肿瘤效果优于母体降解剂dBET6的单药治疗，并降低了全身毒性，凸显了该生物正交诊疗一体化平台在拓展治疗窗口方面的优势。
相关研究成果发表在《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院的支持。
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