炎症性疾病的发病机制与过度活跃的免疫反应密切相关，其中，由Gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡扮演了关键角色。GSDMD被激活后，其N端片段（GSDMD-NT）会在线粒体和细胞膜上形成孔道，引发细胞焦亡和不受控的细胞因子释放。此前研究表明，细胞外囊泡可将成熟的GSDMD-NT孔道转移至邻近细胞，从而扩散焦亡反应，这一现象在脓毒症患者中尤为显著。然而，目前大多数GSDMD抑制剂仅针对其上膜成孔阶段，对已形成的孔道无效，而脓毒症患者通常在此阶段才接受治疗。因此，亟需开发能够阻断已形成孔道的抑制剂。由于孔道体积大、表面光滑且结构动态变化大，设计此类抑制剂极具挑战性。此外，完全抑制GSDMD功能会影响其生理功能，因此需要精准调控而非完全阻断。
为解决上述难题，中国科学院成都生物所研究员王淦研究团队及其合作者，开发了基于深度学习的原子生成模型（TransForPep），虚拟筛选能够抑制成熟GSDMD-NT孔道功能的肽类分子，并通过实验进一步检验了候选分子的效果，鉴定出能够选择性靶向GSDMD-NT孔道，而不影响白细胞介素-1β的加工或GSDMD激活的肽类分子SK56。
实验结果显示，SK56可有效抑制巨噬细胞焦亡和细胞因子释放，并在孔道形成后进入细胞以减少线粒体损伤，同时依赖细胞ESCRT膜修复系统发挥细胞修复作用。SK56可阻止树突状细胞过度激活，避免其摄取来自焦亡细胞含GSDMD-NT孔的膜碎片。在人肺泡类器官模型中，SK56还阻止了焦亡反应向邻近细胞的扩散。在脓毒症延迟治疗模型中，即使是在建模开始后的4-16小时才给药治疗，SK56还是显著提高了小鼠存活率。这一发现表明，SK56对GSDMD-NT孔的选择性抑制，能够在保留免疫功能的同时阻断破坏性炎症反应，为SK56在脓毒症的临床治疗应用中，提供了更清晰可行的时间节点和干预途径。
SK56为精准治疗炎症驱动性疾病，如脓毒症、慢性炎症和自身免疫性疾病，提供了新的候选药物。SK56能够在焦亡反应开始后阻断孔道并保护免疫功能，有望重新定义相关疾病的治疗策略。该研究还展示了人工智能引导的肽类设计，在靶向“不可成药”生物结构中的潜力，为生物药物开发开辟了新途径。尽管研究数据提供了有力的机制解析，但实验模型尚未完全模拟自然感染的复杂性，尤其是系统性免疫调控环境。未来，研究团队将进一步探索SK56在自然感染或创伤模型中的效果，研究其治疗窗口及与现有抗炎药物的协同作用，并阐明SK56与GSDMD相互作用的结构基础。
9月15日，相关研究成果以Delaying Pyroptosis With AI-Screened Gasdermin D Pore Blocker Mitigates Inflammatory Response为题，发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上。研究使用的人工智能模型和训练数据库已免费开源。研究工作得到国家自然科学基金、云南省心血管系统疾病临床医学研究中心、云南省心血管疾病重点实验室等的支持。
论文链接
研究在开发脓毒症治疗药物方面取得进展
华侨大学11月7日在微博发布情况通报，全文如下： 网络上反映我校信息科学与工程学院教师汤某在其所带班级的QQ群发表 华南农业大学兽医学院药理团队曾振灵教授和陈建新研究员在国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金非洲猪 约翰·霍普克罗夫特 ■约翰·霍普克罗夫特 编者按 作为中国高等教育界的老朋友，早在2011年，图灵奖得主约 学龄前时期是儿童身心发展的重要阶段，学前教育是国民教育体系的重要组成部分。习近平总书记强调：“要加强对基础教育的支持力度，办好学前教育。”为实现“幼有所育”，规范和促进学前教育发展，满足 中国教育报-中国教育新闻网青岛11月11日讯（记者 刘淼）记者从今天举行的青岛市基础教育扩优提质新闻发布会上获悉，青岛市教育系统近年来加快构建学位充足、布局合理、资源优质的基础教育公共服务 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 魏海政 通讯员 唐立宁）近日，山东省优秀课程设计研讨会在济宁市召开，会议旨在落实教育部《基础教育课程教学改革深化行动方案》，促进国家课程方案向学校课程实施 。本文链接：研究在开发脓毒症治疗药物方面取得进展http://www.sushuapos.com/show-12-1800-0.html
声明：本网站为非营利性网站，本网页内容由互联网博主自发贡献，不代表本站观点，本站不承担任何法律责任。天上不会到馅饼，请大家谨防诈骗！若有侵权等问题请及时与本网联系，我们将在第一时间删除处理。
上一篇： Pt单原子催化剂低温CO氧化和谱学联用技术应用研究获进展
下一篇： 研究阐明蚜虫高效传播作物病毒新机制