中国科学院上海药物研究所李静雅课题组和谭敏佳课题组合作，联合浙江大学基础医学院孟卓贤课题组、上海交通大学附属仁济医院吴琳石课题组，共同解析了糖尿病患者胰岛β细胞线粒体稳态失衡的新分子机制，并提出2型糖尿病（T2D）原始创新药物靶标。相关研究于2月7日发表于《科学—转化医学》。
在高血糖人临床胰腺样本以及糖尿病猴胰腺样本中，研究人员均发现了死亡相关凋亡诱导蛋白激酶2（DRAK2）异常高表达。糖尿病模型小鼠（db/db小鼠）胰腺中，也存在DRAK2蛋白水平增加、自噬受阻及凋亡增加的现象。
由此，团队构建了胰岛β细胞中特异性敲除Drak2-cKO的小鼠，发现此类小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的胰岛功能损伤；透射电镜结果显示其胰岛β细胞的线粒体和胰岛素囊泡的质量与数量均优于对照小鼠，且能观察到明显的（包裹线粒体）自噬小体。
机制上，通过Drak2-cKO小鼠胰岛磷酸化蛋白质组学分析，研究人员挖掘到自噬/线粒体自噬起始复合物关键蛋白ULK1是DRAK2参与自噬调控的潜在底物，并发现ULK1的Ser56是DRAK2直接磷酸化修饰新位点。在此基础上，揭示了DRAK2通过与ULK1互作并直接磷酸化ULK1-Ser56位点，促进ULK1泛素化降解，进而负调控自噬、损伤线粒体质量和β细胞功能的分子机制。
进一步地，研究人员利用DRAK2工具抑制剂22b进行体内外功能评价，发现22b能够改善临床捐献的人胰岛功能和INS-1E细胞线粒体功能；可提高db/db小鼠糖耐量、增强小鼠胰岛响应葡萄糖刺激释放胰岛素的能力，维持小鼠胰岛中ULK1蛋白水平。结果论证了靶向胰腺DRAK2在实现线粒体和β细胞的功能保护、缓解糖尿病病症中的可行性。
DRAK2-ULK1介导胰岛β细胞线粒体稳态调控的分子机制 图片来源于《科学—转化医学》
相关论文信息：http://doi.org/10.1126/scitranslmed.ade8647
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