近日，清华大学航天航空学院副教授邵玥团队与昆明理工大学、北京华大生命科学研究院、国科温州研究院等机构的科研人员合作，在人类胃器官早期发育机制与体外重构研究方面取得重要进展。
该团队利用人多能干细胞，首次在体外培养出一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型，破解了WNT信号梯度悖论，并建立了微尺度组织定向组装技术，实现了对类胃囊中不同谱系的组织模块独立开展基因编辑。9月10日，相关研究成果发表于《自然》。
众所周知，胃是人体内一个结构精密的消化器官。在胃部结构中，胃底和胃窦两个区域沿着胃的前后轴方向有序分布，分别承担了分泌与消化功能。这一非对称组织图式早在人体胚胎发育的第五周就开始形成了。
然而过去20年来，围绕着这种组织图式，科学界始终存在一个悖论经典。
具体而言，WNT信号作为细胞内一个重要的通讯系统，帮助细胞决定生长、分裂和存活的方式，该信号通路在人体内很常见，影响着胚胎的发育、成人的组织修复、以及身体各部位的正常功能。
发育生物学认为，WNT信号沿前—后轴梯度是递增的，并以此调控各器官前后组织图式的分布。然而胃的非对称发育必须依赖沿前—后轴梯度递减的WNT信号梯度。这个“信号梯度悖论”对传统器官发育理论提出了重大挑战。
针对这一挑战，邵玥团队从看似矛盾的信号梯度悖论出发，提出了新思路——胃的前后非对称组织图式发育的背后，可能存在一个尚未被发现的“暗物质”信号源，也就是新型WNT信号中心
为探究这一假说，邵玥团队融合力学、工程学、生物学等多学科思想和前沿手段，根据仿生学启发构建出模拟体内器官发育的三维环境，并采用“多谱系协同发育”的策略，利用人多能干细胞首次在体外培养出了一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型（命名为Gastroid，类胃囊）
该模型重现了早期胃器官沿前—后轴的非对称组织图式发育，并在分子、细胞、组织学及解剖学等多个维度，展现出与人类及小鼠胃发育特征的高度相似性。
据悉，该研究首次揭示了神经组织是调控胃器官前后组织图式发育不可或缺的信号中心，其通过与胃上皮组织协同发育过程中的非对称几何关系，诱发了沿前-后轴递减的WNT信号梯度是胃底—胃窦空间图式形成的关键因素。这一发现不仅解决了WNT信号梯度悖论，也为在体外构建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。
此外，由于人类早期胚胎样本的匮乏与相关遗传学操作的伦理限制，类胃囊为研究人胃早期发育的调控机制提供了全新的实验平台。
为进一步解析胃发育中的谱系特异性调控机制，邵玥团队基于类胃囊和神经信号中心理论，提出了“人工信号中心”驱动的“乐高式”发育重构策略，建立了微尺度组织定向组装技术，实现了对类胃囊中不同谱系的组织模块独立开展基因编辑。
研究团队发现，上皮源NR2F2是决定胃组织非对称图式发育的关键因子。其缺失可导致胃底—胃窦发育失衡。由此，该团队提出了胃组织图式及其发育异常的一个新机制，充分体现了类胃囊技术在人类器官发育与重构的基础研究与未来医学应用中的巨大潜力。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09508-8
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