21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
近日，美国食品药品监督管理局（FDA）的一则公告彻底改写了全球药物研发的规则：单克隆抗体等药物将逐步告别强制动物试验的时代。这一自1938年以来沿用的监管铁律，在人工智能与类器官技术的突破性进展推动下，终于迎来了历史性的转折点。
根据FDA发布的公告，将逐步取消对单克隆抗体及其他药物的动物试验要求。FDA指出，计划减少或取代包括单克隆抗体在内的一些药物的动物试验，转而采用其他方法，这些方法更贴近人体生理学。目前，FDA正在考虑的替代方案包括人工智能和计算方法，这些方法可以在计算机上进行安全性预测，以及使用人类细胞系和类器官作为实验室模型。
谈及此次FDA公告的市场影响，希格生科（Signet Therapeutics）创始人兼CEO、深圳清华大学研究院癌症靶向治疗研发中心主任张海生对21世纪经济报道记者表示，FDA此次宣布将逐步取消对单克隆抗体及其他药物的动物试验强制要求，同时详细说明了如何用AI或真实世界数据、先进试验技术，如类器官、器官芯片等，来替代动物试验。这是一次更具里程碑意义的进步。尽管看似更加细致，但实则更加务实、具体。同时，FDA还明确，如果采用这些方法成功替代动物试验，将获得优先审批的权力，这无疑给众多药企带来了动力。
“过去，许多药企可能会因为安全考虑，即使有了新政策，仍然选择进行动物试验，以确保无虞。而现在，政策明确鼓励尽可能取消、取代或退出动物试验，利用类器官或AI等新技术，并提供优先审批的优惠，这将激发众多Biotech药企的积极性。”张海生指出，随着越来越多的公司提供数据证明这一变革的可行性，未来或许在某一领域，如单抗，动物实验将被取消。类器官或器官芯片等已能满足相应需求，这无疑是一个划时代的重大事件。
法案尘埃落定？
从本次FDA披露的公告来看，其发布了一份路线图，描述了其加快验证和采用与人类相关的非侵入性监测的计划，并表示将更新其指南，以便允许使用这些方法的数据能够被纳入考量。
根据FDA现代化法案2.0，FDA预计将在今年晚些时候举办一场公开研讨会来讨论非动物性替代方法（NAMs）在药物审批流程中的应用，并将根据定于今年启动的ISTAND试点计划的结果，逐步实施更广泛的政策变革。这一试点项目将由某些制药商在与FDA密切协商后通过使用非动物方法来测试抗体。
实际上，早在2022年9月29日，美国参议院一致通过了FDA现代化法案2.0，该法案取消了新药开发中对动物试验的绝对要求。2022年12月下旬，美国总统拜登正式签署这一法案。取消动物试验要求不意味着废除动物试验，而是允许在适当的情况下使用替代方法，如基于细胞实验、微生理系统或生物打印与计算机模型等非动物的实验方法。2023年，首个基于类器官技术获得的新药获批进入临床试验。
这也被视为类器官相关试验数据作为药物IND或后续研发证据的重要里程碑。同年，国内出台《类器官药敏检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》。然而，至今为止，类器官在新药药效学验证、临床前及临床试验证据领域的应用探索仍处于广泛而初步的阶段。
“当时，业内普遍持有一种观点，认为这种情况不过是‘雷声大雨点小’，或许是出于压力而采取的权宜之策。而这次的法案截然不同，如同雨滴终于落下。”张海生认为，此次FDA首选单抗作为试验先锋也是有其特定考量。
单克隆抗体，本质上源自人体蛋白、利用人体抗体构建。动物试验中，人们熟知人类蛋白进入动物体内将视为异体蛋白，从而激发强烈的免疫反应。动物体内所观察到的毒性，在人体中实际上并不存在，若在临床前期使用动物实验，难免会产生诸多干扰。
张海生指出，原本在人体中无毒的药品，在动物身上却显示出毒性，这种情形本身就难以成立。此外，动物试验成本高昂，尤其是以猴子为试验对象时，试验结果的不确定性更是给药物的临床开发带来了不小的挑战。“选择单抗作为试点，是因为单抗在人体内的毒性相对较小，而在动物试验中却问题重重，实际上应予以淘汰。这种模型非但对药物研发无益，反而成了绊脚石。”张海生表示，单抗动物试验常用猴子，猴子作为灵长类动物，在伦理和动物保护方面都存在争议。如果我采用“类器官+AI”的方式能达到与动物试验相近的效果，那么我就具备了明显的优势。
从新药研发核心要素来看，无非在于有效性与安全性。众所周知，医药行业有个著名的“双十定律”，即新药从发现到上市需要耗时十年，耗资十亿美元。但随着开发难度提高、试验成本增加、监管标准收紧等，如今各大跨国药企开发一款新药的金额远不止这个数字。
根据德勤最新发布的报告，全球TOP30医药创新公司推出一项新药的平均成本达到了46亿美元，这一数据反映了新药研发成本的显著增加。
张海生介绍，半数药物在临床阶段遭遇失败，主要因为它们在临床前的动物实验及二维细胞测试中虽展现疗效，但在临床阶段却难以复制这一效果。另外三成新药研发的失败源于临床前未检测到的毒性，如心脏毒性、神经毒性等，导致药物研发不得不终止。“显然，这80%的难题是‘类器官+AI’技术可以解决的。”
类器官市场热
根据公开信息，类器官是模拟器官结构和功能的微型且简化的体外模型系统，由于其在疾病建模、药物筛选、个性化医疗方面的前景，引起了人们广泛的兴趣。虽然在培养多种类器官方面已取得显著成就，然而，组装的复杂性和数据分析的难度仍是亟待解决的挑战。而将AI引入到类器官研究中，通过提供新的方法和解读角度，有可能加快类器官的开发和临床应用。
张海生也指出，在临床早期开发时整合“类器官+AI”技术，可以将新药研发时间缩短一半。在成本方面，采用类器官技术替代猴子实验，可显著削减研发成本。对于Biotech公司而言，节省下来的时间和成本对于Biotech公司的存续和未来发展至关重要。
“AI不仅提高了筛选效率，还大幅拓宽了筛选广度，而类器官则能更精确地提高筛选精度，将百万级的分子通过初步筛选，最终确定一两个分子推进至临床阶段。在此过程中，AI与类器官的迭代融合展现出了明显的优势。”张海生说。
通常，AI提供更多可供类器官评价的数据，类器官则从表型和药效角度告诉我们哪些分子最具潜力，基于此进行优化，合成新的分子，再由类器官进行评价。因此，“类器官+AI”的迭代优势不仅服务于药企研发的管线，还有潜力发展成为一个通用平台，为更多的Biotech公司和制药企业提供支持，实现逻辑闭环。
得益于其市场优势与潜力，这也催生了该赛道市场规模。根据研究机构数据，类器官市场规模预计将从 2023 年的30.3亿美元增至 2031年的 150.1 亿美元。预计 2023-2031 年市场复合年增长率将达到 22.3%，2031年市场规模达150亿美元。随着人工智能技术的不断进步，其在类器官研究和临床应用中的整合很可能成为未来市场的主要趋势之一。
类器官技术的火热也吸引资本要素进入该领域。通过梳理公开信息，可以发现国内类器官公司的成立时间大多集中在2015年至2021年间，整个行业尚处于萌芽并快速发展的初级阶段。与之相匹配的是在资本市场上，类器官公司的融资也处于早期阶段，大部分处于天使轮至 A 轮。目前，科途医学、大橡科技、希格生科等企业均处于融资阶段，其中科途医学完成了数千万元人民币的新一轮融资，大橡科技宣布获数千万元A+轮融资，希格生科则宣布完成天使+轮近千万美金融资以及近期的超七千万元Pre-A轮融资及项目资助。
而当前，初创企业深耕此领域，也面临抉择：是优先追求技术上的突破，还是加速商业模式的实际应用，抑或是着手资本整合？对此，张海生认为，这就取决于其具体的应用场景。例如，若从事单抗或细胞治疗研究，便应当积极采纳新兴技术，如类器官，毕竟传统的手段已显不足。对于小分子药物而言，传统的GLP毒理学依然适用，可以选择稍后处理这一事宜。换言之，如果传统方法对于适应症或管线评估尚能达标，比如达到70、80分的水平，可以延后引入新技术。
“然而，若传统方法在您的管线或适应证上表现不佳，未能达标，您便应主动接受这些先进技术。说得直接一些，既然大家都有不足，都不够完美，我宁愿选择一种成本更低、速度更快、更符合FDA标准的‘不完美’。”张海生说。
中国市场“等风来”
不过，要想推动“类器官+AI”技术大规模落地，也尚需时日，突破多方壁垒，已成为业界人士亟需攻克的关键课题。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，目前，“类器官+AI”赛道想要实现良性发展，需要优先解决监管信任危机难题。一方面，需要解决数据可比性问题，原因在于不同实验室培养的类器官存在表型差异（如肝脏类器官代谢活性波动±18%）；另一方面，验证体系的缺失是当前面临的现实难题，鉴于FDA尚未发布器官芯片的性能验证标准，企业不得不自建参照体系以应对。
“可以预见，FDA不久将会发布一系列指导原则，明确指导企业应该如何操作，这几乎会形成一种标准化流程。”张海生透露，实际上，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）也在积极推进类似工作。自去年7月起，其便与国家药监局、中国药品检验研究院、北京大学药学院、清华大学以及中国科学院大连化学物理研究所共同着手，讨论制定类器官与器官芯片领域的行业标准。
“尽管相关工作尚未公开。我们也在积极与国家药监局合作，推动此事。”张海生强调，“这一工作的推进实际上需要双向努力：一方面，更多的企业能够提供类器官和AI服务；另一方面，更多的生物技术公司或制药公司愿意采用这些成果向监管机构提交，监管机构可以接收到越多的此类数据。”张海生认为，当前，FDA的态度较为激进，然而其开放性不容忽视，只要它未曾涉足，其他机构必定不会率先行动。
无疑，从宏观趋势来看，当下应当积极接纳新技术。既然人类已广泛应用机器人，动物的替代方案也应应运而生，而非继续依赖猴子进行药物试验，这也是科技发展的必然方向。“至于具体是三年、五年还是十年，我相信，随着更多数据被快速累积并提交至监管机构，相关政策的制定步伐也将相应加快。”张海生补充道。
FDA新政不仅是技术替代，更是医药研发范式的根本转变。当类器官与AI构建起"人体数字孪生体"，传统药研的"试错模式"也将彻底终结。在这场产业变革中，中国企业能否突破技术封锁、建立标准体系，将决定全球医药创新版图的重新划分。监管信任的建立、技术标准的争夺以及全球化能力的锻造，每一个环节都如同生死时速的较量，而最终的胜利者将塑造并定义未来十年医药产业的全新秩序。
正如新能源汽车逐渐取代燃油车的过程，尽管新能源汽车的出现并未立即导致燃油车的消失，但无可争议的是，这代表了时代的进步方向。特斯拉等企业已经在这一领域深耕超过十年。在不久的将来，中国企业在“类器官+AI”这一新兴领域是否能复制特斯拉曾经的辉煌，还有待市场的检验。
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