21世纪经济报道记者 李佳英 广州报道
近日，Elevation Oncology（以下简称“ELEV”）宣布终止其Claudin 18.2抗体偶联药物（ADC）EO-3021的全球开发计划。该药物原本针对晚期不可切除或转移性胃癌及胃食管结合部（GEJ）癌，EO-3021更是曾为石药集团带来一笔潜在金额超10亿美元的交易。
ELEV此次终止决定，是因为最新临床数据不及“成功标准”。尽管药物总体耐受性良好，但疗效方面缺乏竞争力。
值得注意的是，EO-3021的临床试验结果在不同市场引起的反应截然不同。在中国I期临床数据中，EO-3021在17例可评估药效的耐药/难治性胃癌患者中的客观缓解率（ORR）高达47%，然而，在美国I期临床数据中，这一数字却大幅下滑，尤其在Claudin18.2低表达的患者中，EO-3021收效甚微。
部分研发人士质疑DAR值2的设计及MMAE毒素选择，但亦有观点认为“精准靶向比高DAR更重要”。在国际多中心临床试验中，诸多未知变量和不可控因素的影响可能会被进一步放大。或者，存在更深层次的蛋白设计问题、专一性问题以及人种差异问题。
即使一众药企向着被视作成药可能性高的Claudin 18.2冲锋，但正如《Nature》子刊综述研究指出，Claudin 18.2 ADC普遍缺乏长期安全性数据。或许，在这一靶点上，更多药企面临的仍是前路漫漫，未知与风险并存。
Elevation叫停EO-3021
这款在研药物曾为石药集团带来一笔超10亿美元的交易。
2022年7月，石药集团其附属公司石药集团巨石生物制药有限公司与ELEV达成BD协议，授予其在大中华区以外地区开发及商业化SYSA1801（EO-3021）的独家权益。首付款达到2700万美元，并潜在开发及监管里程碑付款达到1.48亿美元，此外还有最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款以及最高10%以上的销售百分比提成。
然而，这一原本充满前景的合作项目，却因EO-3021在临床试验中的表现未达预期而被迫终止。
据ELEV介绍，这一决定是基于其第1阶段试验的剂量递增和扩展阶段的数据。在该试验中，使用 EO-3021 作为单一疗法治疗显示，在 36 名可评估的胃癌或 GEJ 癌患者中，客观缓解率 (ORR) 为 22.2%，疾病控制率（DCR）为 72.2%，且在IHC 2+/3+时 ≥20% 的肿瘤细胞中Claudin 18.2表达。
在对所有入组患者进行的安全性分析中，观察到EO-3021治疗总体耐受性良好，不良事件特征与之前报告的数据一致，包括最小的血液学毒性和肝毒性，并且没有周围神经病变/感觉减退。然而，疗效方面的不足使得ELEV不得不重新审视该药物的开发前景。
“我们对第一阶段试验的这些结果深感失望。尽管继续证明 EO-3021 作为一种更具组合性的ADC具有差异化安全性，但更新的疗效数据表明，与正在开发的其他 Claudin 18.2 ADC 相比，使用 EO-3021 治疗并不符合我们的成功标准，并且不足以为患者提供具有竞争力的收益风险特征。”Elevation Oncology总裁兼首席执行官Joseph Ferra表示，基于这些数据，决定停止进一步开发EO-3021。
值得注意的是，在2024年9月，ELEV还曾宣布EO-3021获得FDA的快速通道资格，用于治疗表达Claudin18.2的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌成人患者，并期待在2025年上半年推进单药治疗剂量扩展。然而，随着临床试验数据的更新，这一计划或被迫调整。
EO-3021的临床试验结果历经几次披露，在市场引起的反应并不相同。此次令ELEV失望的数据差在哪儿？
2023年ASCO期间，EO-3021/SYSA1801中国I期临床数据被公开。据介绍，EO-3021在表达Claudin18.2的耐药/难治性胃癌患者中的ORR为47%。
对比2024年公开的美国I期临床数据，EO-3021/SYSA1801的设计更为激进，剂量从0.5mg/kg提升到1mg/kg，同时对入组患者的Claudin18.2表达量不做要求。然而，虽然数据显示安全性较好，但在Claudin18.2低表达的患者中，EO-3021收效甚微。
具体来看，在IHC 2+/3+的8例Claudin18.2肿瘤细胞中<20%的患者中，ORR为0%，DCR为50%，包括4例SD 患者。在高表达患者中，ORR为 42.8%，低于中国I期临床数据披露的47%。
很长一段时间内，EO-3021是ELEV的重点研发项目。然而，尽管被寄予厚望，但其疗效差异并未实现国际竞争所需要的开创性药效。
尤其，国内已有做出低表达疗效的企业。根据德琪医药公布的2024年年报，一款Claudin18.2的ADC药物ATG-022设计差异突出，其抗体能够与CLND18.2低表达的癌细胞结合，可促进快速内化并强化旁杀伤效应。
据德琪医药在ASCO GI大会上公布的ATG022临床试验数据：在CLDN18.2中高表达（IHC 2+/3+ ≥20%）/低和极低表达（IHC 2+/3+ <20%）患者中的ORR分别达到39%和87%。
为何会不及预期？
对EO-3021进行拆解：靶向claudin18.2，DAR值为2，采用Payload为MMAE。
对于这一设计，业内存在不同观点。有观点认为，DAR值偏低，MMAE的选择也不够理想，这可能导致药物疗效受限。但亦有研发人士向21世纪经济报道记者指出，如果能够精确打击肿瘤部位的话，并不需要太多的旁观者效应。药物设计中的DAR值并非唯一决定因素，精准靶向性更为重要。
若从药物开发的复杂性来看，仍有诸多未知变量未被发现。一位华南地区药企临床前研发总监向21世纪经济报道强调，药物开发只是挖掘了人体药物作用机理的一小部分，仍有不少机制是处于未被开发或者被忽视的阶段。
由此看来，即使很多时候设计上已知的理论可行，但因为还有很多未知的变量，许多不可控的因素仍“潜伏”。
上述研发总监举例称，可能存在更深层次的蛋白设计问题、专一性问题以及人种差异问题。值得注意的是，在国际多中心的临床试验中，某个地区的临床数据不理想可能会影响全球同步上市。
其实，在药物研发的过程中，临床试验数据不达预期的情况并不罕见。据摩熵医药数据不完全统计，2024年上半年63项临床研究宣告失败，其中大部分折戟在Ⅲ期临床。
尽管EO-3021在单药治疗中表现不佳，但在联合疗法或特定适应证中仍可能有潜力。
在海外折戟后，石药集团是否会独立推进此ADC药物的后续临床开发？21世纪经济报道记者就此询问石药集团，截至发稿，尚未收到答复。
据石药集团在2024年披露的业绩报告，此款药物的“新增适应证”还包括联合CAPOX和SG001或联合盐酸伊立替康脂质体注射液治疗一线和二线Claudin18.2阳性胃癌；联合卡培他滨治疗一线不可切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌。
但是，这一途径亦有不少需要迈过的关隘。“联合疗法本身比较难进行临床开发，毕竟商业价值会受到限制。同时，针对其他的适应证，可能就要看药物本身的靶向性及体内的药代问题了。”该研发总监表示。
就Claudin 18.2作为一种治疗靶点来看，一篇发表于《Nature Reviews Clinical Oncology》的综述文章指出，尽管研发热情高涨，但由于缺乏长期随访数据，现有临床试验对慢性毒性（如眼部毒性、肺炎和间质性肺病）的累积发生率和严重程度的认识仍有限。因此，开展大样本量、长随访周期的研究对于全面评估这些潜在严重毒性至关重要。
就靶点选择来看，Claudin 18.2吸引了众多药企的关注和投入。太平洋证券统计发现，全球共有12款Claudin18.2 ADC药物进入临床阶段。目前进展 最快的已经进入Ⅲ期临床阶段，分别是信达的IBI343、乐普生物/康诺亚的CMG901和礼新医药的LM-302。
尽管Claudin 18.2靶点竞争激烈，但行业对其仍抱有较高的信心，并愿意继续投入资源进行开发。
“Claudin 18.2这么激烈，也是因为大家都想这个这么大的适应证，感觉还在不断药物设计试错阶段。”前述研发总监认为，“更多是大家在抱团取暖，其他靶点要验证成本更高，风险更大。”EO-3021的折戟，或许也让更多企业进入对技术路径以及联合用药转型的思考期。
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