21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
继成功通过美国食品药品监督管理局（FDA）的审查后，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗再创佳绩，成功进入欧洲市场。
9月24日，君实生物宣布，其自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗（欧洲商品名：LOQTORZI®）已获得欧盟委员会（EC）批准，用于治疗两种适应症：一是特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨，用于复发性、无法手术或放疗的，或转移性鼻咽癌（NPC）成人患者的一线治疗；二是特瑞普利单抗联合顺铂和紫杉醇，用于不可切除的晚期/复发或转移性食管鳞癌（ESCC）成人患者的一线治疗。
继在美国和中国取得成功之后，特瑞普利单抗成功进入欧洲市场，成为欧洲首个且唯一获批用于鼻咽癌治疗的药物，同时也是欧洲唯一获批用于不限PD-L1表达的晚期或转移性食管鳞癌一线免疫治疗药物。
对此，有券商医药行业分析师在接受21世纪经济报道记者采访时表示，中国药企不断拓展国际市场，反映了国产PD-1药物技术的日益成熟和日益增长的全球野心。国际化不仅满足了商业层面的需求，也是药企研发能力达到全球领先水平的体现，这也是许多药企向FDA和EC提交上市申请的原因之一。
“未来中国PD-1市场将吸引更多参与者，竞争将不再局限于国内市场，而是朝着国际化、全球化的方向发展。中国的PD-1市场竞争已十分激烈，对于那些尚未进入临床后期阶段的企业而言，继续大规模投资于PD-1药物研发可能已不再具有成本效益。”上述分析师进一步指出，鉴于海外PD-1产品选择相对较少，“国际化”已成为中国PD-1药企的一个关键战略方向。
PD-1竞争白热化
PD-1市场的激烈竞争是众所周知的，而从各大药企公布的业绩报告中可以看出，这种竞争已经达到了白热化阶段。
根据最新的财报数据，今年上半年，君实生物的营收达到了7.86亿元，同比增长了17%。其中，PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）的收入为6.71亿元，同比增长了大约50%。
报告期内，特瑞普利单抗获得了三项新适应症的NMPA批准，包括与阿昔替尼联合用于中高危不可切除或转移性肾细胞癌的一线治疗；与依托泊苷和铂类联合用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗；以及与注射用紫杉醇（白蛋白结合型）联合用于经充分验证的检测评估PD-L1阳性（CPS≥1）的复发或转移性三阴性乳腺癌的一线治疗。目前，特瑞普利单抗在国内已获批10项适应症。
从2024年起，特瑞普利单抗新增的3项适应症将被纳入新版国家医保目录，使得目前共有6项适应症被纳入国家医保目录。
在海外市场，特瑞普利单抗已在包括中国、美国、东南亚及欧洲等多个地区开展了超过15个适应症的40多项临床研究。去年10月，君实生物宣布特瑞普利单抗（美国商品名：LOQTORZI®）获得FDA批准，成为首个成功通过FDA审批的国产PD-1药物。
除了欧美市场，特瑞普利单抗也在英国、澳大利亚、新加坡、马来西亚、中国香港、印度、南非、智利、约旦等地提交了上市许可申请，其全球商业化网络铺设已覆盖超过50个国家。
君实生物方面对21世纪经济报道记者表示，公司及各地合作伙伴正在积极推动特瑞普利单抗在合作区域的上市申报进程，并积极探索更多适应症在部分地区上市的可能性。
在PD-1市场，目前的状况是“得适应症者得天下”。除了君实生物，百济神州在海外市场的进展也相当顺利。百济神州的PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）在2024年上半年的销售额达到了21.91亿元，同比增长了19.4%。替雷利珠单抗销售额的增长主要得益于新适应症纳入医保带来的新增患者需求以及药品进院数量的增加。目前，替雷利珠单抗在中国已获批13项适应症，其中11项已纳入国家医保目录。
在全球范围内，替雷利珠单抗已在全球多个市场获批，包括欧美、韩国和瑞士等。同时，它还在多个国家和地区的监管机构接受审评。去年9月，百济神州宣布百泽安®获得欧盟批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。由此，替雷利珠单抗实现PD-1领域首款“出海”的产品，全力进军全球市场。4月23日，百济神州宣布欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于三项非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的一线及二线治疗。百济神州被批准用于上述NSCLC适应症的替雷利珠单抗商品名为TIZVENI，这是替雷利珠单抗在该地区获得的第二项批准。
除了百济神州和君实生物，信达生物的PD-1信迪利单抗（达伯舒）在今年上半年也取得了显著的成绩，实现销售收入2.397亿美元（约合17亿元），同比增长了46%。信达生物在半年度报告中指出，通过充分利用多元化的产品组合、广泛的国家医保药品目录覆盖和准入渠道，以及稳固的市场品牌地位，信迪利单抗注射液及其他主要产品的销售表现依然强劲，新产品加速成长，对收入的贡献日益增加。
在PD-1第一梯队的国产布局企业中，只有恒瑞医药尚未披露卡瑞利珠单抗的市场销售额。然而，不难发现，PD-1/PD-L1检查点抑制剂是头部药企竞相追逐的热点领域之一，由于市场竞争激烈，这一领域被业内称为“内卷之王”。根据IQVIA的数据，过去五年，PD-1/PD-L1抑制剂的表现明显优于全球肿瘤市场，5年的复合增长率为45%，是肿瘤整体增长率的三倍。
上述分析师指出，从当前的市场竞争格局来看，价格是竞争如此激烈的市场中一个非常重要的因素。同时，各个PD-1产品的临床数据也是医生在推荐和选择药物时的重要考量。更好的药物稳定性和更低的副作用将成为重要的选择因素。然而，要想开拓更广阔的市场空间，“出海”是必经之路。
“PD-1在国内市场的空间已经越来越有限，只有‘走出去’，才能规避‘内卷’，获得更好的市场表现。”该分析师认为，在适应症相同的情况下，差异化竞争是目前PD-1市场中最重要的竞争点。
国产PD-1加速“出海”
根据IQVIA的数据，过去五年间，全球肿瘤市场的表现引人注目，其复合年增长率达到了45%，是整体肿瘤市场增长率的三倍。以厂商出厂价计算，2021年全球市场规模已达到360亿美元。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，预计未来增长将放缓至15%的复合年增长率。IQVIA预测，到2025年，全球销售额将增至580亿美元。尽管这一增长率相对较低，但仍高于整个肿瘤市场预期的10%复合年增长率。
鉴于全球市场的市场规模可观，也为PD-1领域诞生了“药王”。梳理默沙东的财报可见，Keytruda（帕博利珠单抗，K药）的表现依旧亮眼。今年上半年，K药营收达142.17亿美元，同比增长18%。根据公开信息，作为将蝉联11年“药王”的修美乐拉下马的新晋“药王”，K药现在已经获批了40个适应症，且还有新适应症在探索，市场可能还会继续增长。
然而，PD-1赛道的市场竞争仍然激烈。一方面，O药与本土药企再鼎医药合作，以期挑战K药在中国市场的领先地位；另一方面，K药的部分关键专利将在2028年到期，生物类似药的涌入和国产PD-1的“出海”都将蚕食K药的市场份额。
据21世纪经济报道记者的梳理，截至2024年上半年，中国已有15款PD（L）-1单抗药物获批上市。此外，国内关于PD-1/PD-L1药物的临床试验登记数量超过600条，涉及企业超过150家，其中近200条已进入Ⅲ期临床阶段。
这也将有望推动PD-1产品从最初每年治疗费用高达数十万美元，到如今“万元时代”，这更意味着PD-1领域已出现激烈的竞争，企业为了在市场中占据一席之地，必须寻求国际化发展并追求差异化。然而，目前仅有两款国产PD-1药物在欧美地区获批上市，分别是百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗。而这一现象部分归因于“出海”之路的艰难。
例如，今年上半年，恒瑞医药的PD-1药物在尝试获得FDA批准时遭遇挫折。当时，恒瑞医药宣布收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter）。信中，FDA表示将基于企业对生产场地检查缺陷的答复进行全面评估，并指出由于部分国家的旅行限制，无法在审查周期内完成必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查。
有业内人士分析，完整回复信，即业内通常所说的CRL，FDA会在其中详细说明可能存在的缺陷和风险，并提出建议方案。如果申请人在规定时间内完成更改，CRL实际上并不影响最终批准。这意味着恒瑞卡瑞利珠单抗的美国上市程序仅是延迟了。
在谈及当前创新药企的国际化现状时，美富律师事务所上海办公室管理合伙人兼并购/技术交易合伙人孙川在接受21世纪经济报道记者采访时表示，产品的核心价值在于其质量，尤其是药品的疗效。这主要取决于技术的先进性。
孙川指出，尽管外部环境确实是一个影响因素，但只要产品卓越、创始团队强大、技术先进，并且原研药或新药针对的适应症拥有巨大的市场潜力，即便是在临床试验的初期阶段（phase I），甚至在phase I之前，只要能取得积极的成果，通常就能吸引大量投资者的关注，即便在当前经济状况不佳的背景下。
“关于海外监管机构的批准标准，它与市场本身并没有直接的联系。这是因为临床试验是一个漫长且复杂的过程，需要经历多次审查，并且会遇到各种问题。伦理委员会也会对临床试验的结果进行评估，并且必须遵循一系列流程。但关键因素仍然是技术的优越性、适应症的强度，以及安全性和有效性。如果在第二阶段（phase II）的试验中取得显著成效，并且实验方案设计得当，那么我们就可以继续推进。”孙川说。
孙川强调，进军海外市场的关键原因之一是创新药。由于在集中采购或其他类似情况下，创新药的利润率往往更倾向于海外市场。“国家已经注意到这一问题，并且我们听到了一些提议，比如希望在集中采购或其他方面为创新药提供优惠政策，或者提高其价格。这对于鼓励创新是一个积极的策略，毕竟每一种创新药的研发背后，可能需要数十亿甚至数百上千亿的投资。”
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