21世纪经济报道 记者韩利明 实习生李佳英 上海报道
1796年，英国医生詹纳（Edward Jenner）从正在出牛痘的女孩皮肤上的水泡，取出液体，接种到一个8岁健康男孩身上，世界上第一支疫苗由此诞生，詹纳也被后人誉为“免疫学之父”。
1980年，世界卫生组织（WHO）宣布，“全球彻底消灭天花，是人类迄今唯一通过疫苗接种消灭的疾病。”2019年，WHO通过全球消灭脊髓灰质炎（脊灰）证实委员会(GCC)正式宣布，Ⅲ型脊灰野病毒已在全球范围内被消灭。这是继全球消灭天花和Ⅱ型脊灰野病毒之后，世界公共卫生史上又一项历史性成就。
传染病是威胁人类生存和健康、阻碍社会经济发展的重要原因之一，而疫苗接种被公认为是公共卫生领域中最具有成本效益和降低传染病负担的有效干预手段。新冠肺炎疫情作为人类近代历史上最大的健康危机之一，疫苗同样发挥了至关重要的作用，同时也促进了疫苗相关技术的研发及商业化发展。
“在新冠肺炎疫情中，多种不同技术路径的疫苗均被应用于实际防疫中。其中，以核酸疫苗为代表的新技术路径疫苗的成功研发为疫苗产业带来了重要变革。新路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型，强调了其在预防医学中的垄断性优势，进一步提升了疫苗在整体生物医药行业中的地位。”沙利文研报指出。
2020年12月初，英国政府宣布批准使用辉瑞和BioNTech合作生产的新冠疫苗。这是全球第一个被批准上市的mRNA疫苗，也是研发上市最快的疫苗，彼时有报道称，“这是在全球的疫苗史上从来没有过的速度。”
而随着疫情消退，新冠疫苗市场需求骤减，曾经因新冠疫苗迅速崛起的Moderna（莫德纳）、BioNTech等跨国企业面临收入大幅下降的困境。复星医药、沃森生物、康泰生物等国内企业也未能幸免。市场波动中，企业加速战略调整，探索并拓宽mRNA技术在肿瘤免疫等领域的应用。
高特佳投资集团副总经理于建林向21世纪经济报道记者分析，“mRNA技术以其独特优势将成为疫苗发展的重点方向。面对全球竞争格局，国内mRNA企业需加速转型，从产能布局转向研发创新，拓宽产品线，将mRNA技术沉淀为长期能力，布局带状疱疹mRNA疫苗等，探索基于mRNA技术的癌症疫苗以及与PD-1/PD-L1抑制剂联用治疗多种实体瘤患者的效果。”
浪潮至，mRNA技术乘风起
自从2020年新冠肺炎疫情发生以来，国内外多家企业和科研机构启动了疫苗研发工作。沙利文研报梳理，疫情初期，中美选择以不同的技术路径入局，中国以安全性较高的灭活疫苗为起点，美国则更侧重于mRNA疫苗。随着研发的推进，技术路径逐渐丰富，中国开始着手研发mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。
“mRNA疫苗是以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，通过不同的递送方式递送至人体细胞内，经翻译后能刺激细胞产生抗原蛋白、引发机体特异性免疫反应的疫苗。与传统的灭活疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比，mRNA疫苗具备五大优势，分别是安全性高、研发周期短、规模化生产效率高、免疫原性强与生产成本更低。”于建林介绍。
短研发周期为mRNA提供了加速进入市场的可能性。“辉瑞和BioNTech联合研发的（mRNA）新冠疫苗在临床试验开始后不到8个月就获得批准。进度如此之快是因为有多项临床试验同步进行，而且没有遇到安全性问题。”《Nature Portfolio》指出。
“确保安全是首要问题。”据于建林解释，mRNA疫苗新冠疫苗是将携带病毒遗传信息的核酸片段通过脂质纳米颗粒包裹后导入人体，在人体内通过溶膜作用进入细胞质，在细胞质内转录、生产出新冠病毒的 S 蛋白并释放出来，刺激人体免疫系统，进而阻止病毒感染人体细胞。因此不含有完整的病毒，不存在感染风险。
同时，mRNA疫苗因具备高免疫原性，对佐剂的依赖性有所降低。于建林进一步解释称，传统疫苗研发过程中，通常需要添加佐剂来增加疫苗的免疫原性，让人体在接种疫苗后能够建立更有效、更持久的免疫防护。但是，佐剂也增加了疫苗的毒副作用，mRNA疫苗抗原成分在人体细胞质内合成，不需要防腐剂和佐剂，抗原纯度高，不良反应少且轻微。
集众多优势于一身的mRNA技术被寄予厚望，资本市场也快速反应。Moderna、BioNTech和CureVac乘着风口成长为全球mRNA三巨头。Moderna和BioNTech的市值均曾突破千亿美元。而于美东时间2020年8月14日在纳斯达克上市的CureVac，上市首日股价暴涨249.38%，市值近百亿美元。
从财务角度来看，开发出一款成功的疫苗也意味着赢得一场商业胜利。2020年尚处于亏损状态的Moderna，旗下mRNA新冠疫苗在2020年12月18日获美国FDA的紧急使用授权，随后在2021年实现营收184.71亿美元、净利润122.02亿美元，分别同比大幅增长2200%和1733%。而对于仅有Comirnaty商业化上市的BioNTech，在2021年实现189.8亿欧元收入。
mRNA疫苗市场已是一片火热，国内沃森生物、康希诺、斯微生物等一众企业纷纷涌入。其中，艾博生物与沃森生物联手，共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoVax），在2020年6月正式通过国家药监局临床试验批准，成为国内首个获批开展临床试验的mRNA疫苗。这也意味着我国mRNA疫苗跻身国际前列。
斯微生物紧随其后，于2021年1月获得新冠mRNA疫苗的临床试验批件，成为了国内第二款进入临床阶段的国产新冠mRNA疫苗。艾美疫苗的mRNA疫苗也在同年3月获批开展临床试验。国内企业的研发较量逐渐拉开序幕。
mRNA一度成为资本市场的风向标，淡马锡（Temasek）、高瓴创投、云锋基金、礼来亚洲基金（LAV）等均投过手握mRNA疫苗产品的企业。拥有自研佐剂的依生生物更是成为资本“宠儿”，2021年间获得1.3亿美元的B轮融资。
于建林指出，“新冠肺炎疫情的早期暴发其实助推了mRNA技术的应用，也点燃了业界对此技术的一个期望。国内mRNA赛道中，石药集团、斯微生物、艾博生物、丽凡达生物、蓝鹊生物、康希诺等至少十家企业正在研发mRNA新冠疫苗。这些国内mRNA赛道的企业绝大多数都是在新冠疫情这几年快速涌现并发展起来的。”
“从全球竞争格局来看，Moderna和BioNTech两家公司 ，拥有巨大的技术和知识产权优势，以及它在新产品临床试验所需的较长时间范围方面的领先优势，在未来5到10年将主导全球mRNA药物的研发。”于建林补充。
需求落，企业增利神话难重现
随着新冠肺炎疫情的消退，新冠疫苗市场需求萎缩已成定局，Moderna和BioNTech也都面临收入断崖下降的局面。在2022年全球MNC收入排行榜中，Moderna和BioNTech分别占据第18位和第20位，销售额分别为193亿美元和173亿欧元（182亿美元）。但2023年，其收入分别跌至68亿美元和38亿欧元（41亿美元）。辉瑞2023年全年营收584.96亿美元，同比下降42%。据辉瑞官方的解释，业绩下滑的主要原因包括新冠疫苗Comirnaty在内的大幅销售萎缩。
相较于加注mRNA新冠疫苗的企业，基于腺病毒载体技术平台、灭活疫苗等展开研发的企业似乎更是重重跌了跟头。
2024年4月24日，疫苗行业龙头企业沃森生物宣布终止旗下全资子公司微达生物的重组新型冠状病毒疫苗（黑猩猩腺病毒载体）临床试验。沃森生物表示，该疫苗主要用于预防由SARS-CoV-2感染而引起的新型冠状病毒病。由于启动研发时间较早，主要针对当时流行的新冠病毒原型株进行抗原设计和研发。然而，新冠病毒变异之后，原有研发路径的经济效益和社会效益均已较低。
同为国内疫苗行业龙头之一的康泰生物，在2022年全年对新冠疫苗相关资产计提了减值准备及费用化处理，合计减少了公司净利润约8.16亿元。康泰生物也在回应媒体时表示，由于国内外新冠疫苗接种环境发生重大变化，对新冠灭活疫苗业务的相关资产做计提减值准备。
此外，对于疫情前尚处于亏损状态、亏损逐年扩大的康希诺，新冠疫苗一度成为其扭亏为盈的转折点。2021年，受益于研发的新型疫苗（5型腺病毒载体），康希诺实现了43亿元的营收，同比暴增17174.82%；净利润增长至19.14亿元，同比增长582.65%。
然而，成也萧何，败也萧何。仅一年后，新冠疫苗业绩消失后的一系列后遗症渐显，康希诺的营收和净利润在2022年和2023年连续大幅下降，并出现大额亏损。截至目前，康希诺的新冠mRNA疫苗仍未完成临床试验。
“由于疫情时期新冠疫苗需求巨大，国内布局mRNA疫苗的企业一开始都在扩产，如艾博生物自建了4000万剂年产能的工厂，斯微生物更是自建两个生产工厂，堪称目前亚洲最大的mRNA疫苗生产基地。建厂消耗了大量资金，但是却没有得到相应收益。”于建林向21世纪经济报道记者指出。
从发展情况来看，曾被市场冠以mRNA疫苗明星企业的斯微生物，如今却深陷泥潭。
2023年开始，市场已有斯微生物资金链紧张的传闻。同年7月，斯微生物宣布因外部客观环境发生重大变化，已无新冠疫苗需求，为降低企业运营成本，旗下天慈工厂暂停运行。斯微生物创始人李航文曾在接受媒体采访时表示，关停工厂是斯微生物在新冠肺炎疫情后的自救措施。
“麻烦”不止于此。2023年来，李航文被限制高消费，斯微生物面临多起劳动合同纠纷、竞业限制纠纷等诉讼案件，同时与多家供应商存在纠纷，包括工程施工建设、猎头、科学仪器等企业。企查查显示，截至2024年6月4日，斯微生物被起诉的开庭公告数目已经多达375起。
疫情退，企业如何寻找希望
随着新冠肺炎疫情消退，企业迫切需要进行战略转型，寻找下一个盈利增长点。
“监管趋严会使得市场集中度进一步提高、‘二八原则’也一定会在中国市场突显，强者恒强的逻辑将逐渐得到验证。”于建林补充，“国内疫苗行业正在重蹈此前创新药行业靶点扎堆的内卷现象，几乎所有疫苗大单品都准备进入诸侯格局的纷争状态，除了超级大单品HPV疫苗外，还包括像流感疫苗、肺炎疫苗等。”
“从研发创新方向看，联合疫苗、多价苗、新型疫苗是未来疫苗行业发展的重要方向。”在于建林看来，对疫苗企业来讲，品种是核心，“无论是整体疫苗市场还是公司的收入结构，都具有品种导向性，要在疫苗行业占据重要地位，需要有重磅品种面世或储备才具备持续成长性。”
在于建林看来，带状疱疹疫苗和RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗是少有的蓝海品种，“目前国内仅有两款带状疱疹疫苗获批上市，分别为智飞生物代理的GSK的重组带状疱疹疫苗‘Shingrix’，以及百克生物的带状疱疹减毒活疫苗‘感维’。从国内在研的带状疱疹疫苗管线来看，尽管竞争激烈，但其中相当部分是减毒活疫苗路线，而在使用了重组亚单位路线的疫苗中，绿竹生物的临床进度是最为领先的。”
“目前还没有治疗RSV的特效药上市，针对RSV最有效的办法是大规模接种预防性疫苗。”于建林补充，“目前国内外已有多家企业正在研发RSV的候选疫苗。国外包括GSK、Moderna、强生、赛诺菲、阿斯利康、默沙东等知名企业。国内企业包括优锐医药、艾棣维欣、三叶草生物、嘉晨西海、石药集团、沃森生物/蓝鹊生物、艾美疫苗等也均在该领域进行布局，目前正在研究的预防性疫苗包含减毒活疫苗、重组载体疫苗、重组亚单位疫苗、病毒样颗粒疫苗和mRNA疫苗。”
在大品种布局规划上，西南证券研报梳理，国产HPV疫苗普遍预计将于2025年后陆续上市；康希诺13价肺炎预计2024年-2025年上市，智飞15价肺炎预计2025年后上市；百克生物的带状疱疹疫苗已于2023年初获批上市；其他创新品种如RSV疫苗、诺如疫苗国内企业也在持续布局。
沙利文研报显示，2017年至2021年，全球人用疫苗市场规模从约277亿美元增长至约460亿美元，复合年增长率为13.5%。随着未来更多疫苗的研发和上市，预计2025年将达到约831亿美元，2030年将达到约1,310亿美元。全球人用疫苗市场将在民众健康意识、传染病治疗和预防需求、消费能力增长的驱动下持续快速增长。
“品种蓝海还包括幽门螺杆菌疫苗等方向。”而在品种蓝海之外，于建林认为疫苗企业还具备产品迭代蓝海，“拥有创新佐剂技术平台、重组蛋白表达平台，在现有疫苗红海赛道开辟蓝海空间，比如针对流感疫苗赛道，鸡胚工艺的裂解疫苗或亚单位疫苗是红海。如果在技术上有所突破，就可以在市场上处于蓝海地位。”
潮头立，mRNA技术前景广无边
“新冠肺炎疫情前，全球疫苗市场规模约370亿美元，且集中于默沙东、GSK、赛诺菲和辉瑞四家疫苗企业，市场份额约为80%。新冠肺炎疫情后，全球疫苗市场规模一度突破1500亿美元，借助mRNA新技术平台，Moderna和BioNTech等创新企业异军突起，持续推动重磅创新产品研发进度，快速缩短与头部疫苗企业的差距。”有券商分析师向21世纪经济报道指出。
随着新冠疫苗的研发，加速了mRNA等技术路线的应用与产研转换，且新技术路径下的疫苗拓宽了疫苗可预防的疾病类型。不少疫苗企业选择借助兴起的mRNA技术平台，增厚自身的产品线。
2024年6月1日，Moderna宣布FDA已经批准呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRESVIA（mRNA-1345）上市，用来预防60岁及以上人群出现由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。根据新闻稿，mRESVIA是首款以单剂量预充式注射器供应的RSV疫苗。这也是Moderna第二项获FDA批准上市的mRNA疫苗。
4月17日，CDE官网显示，石药集团旗下呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗的临床试验申请已获受理。根据医药魔方数据库，国内药企开发的RSV mRNA疫苗多数处于临床前阶段。目前，星锐医药的STR-V003在海外进展较快，已于本月启动I/II期研究。此外，深信生物的二价RSV mRNA疫苗IN006和阿法纳生物的RSV mRNA疫苗在国内进行了临床申报。
mRNA转化为一种新治疗模式，造福罕见和常见病患者，但仍面临着一系列挑战。于建林举例，mRNA疗法需要产生高水平浓度的蛋白；mRNA疗法产生的蛋白的组织生物可利用度差、血循环中的半衰期短以及载体的靶向递送效率低；重复给药会激发先天免疫反应，从而导致蛋白表达水平下降。
针对以上问题，于建林认为mRNA研发企业应该在技术上进一步提升。第一，利用化学修饰的核苷来取代天然的核苷（特别是尿苷）来对mRNA序列的优化，显著降低mRNA被先天免疫系统识别的可能，提高蛋白的表达水平。第二，基于RNA病毒的自我扩增机制，可以在细胞质中诱导自我扩增mRNA（samRNAs）序列的复制，从而降低给药的频率。第三，使用环形RNA（circRNA）代替线形RNA，提高mRNA的纯度。第四，优化载体递送系统，如使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，细胞外囊泡递送系统，生物模拟载体系统。
此外，于建林强调，在专利积累方面，国内与国外存在明显的差距。国外头部mRNA企业，在mRNA领域布局的专利有两千多项。国内mRNA企业在产业化进程中一定要直面专利问题。而作为创新药研发企业，未来在国际化进程中一定要有自己的专利池，才能更好地参与国际竞争。
mRNA技术会前往何方？随着越来越多公司探索其应用场景，“遍地生花”的图景正显现于人前。于建林告诉21世纪经济报道记者，目前mRNA技术被应用于治疗性疫苗、肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法、代谢、心脑血管疾病等领域。
在日前举办的2024年度疫苗与免疫大会上，复旦大学生命科学学院教授、上海张江mRNA国际创新中心主任林金钟也表示，“新冠变异株mRNA疫苗研发成功标志着我们逐步掌握了mRNA疫苗技术，后续有望衍射至肿瘤药物的应用。”
据于建林观察，肿瘤免疫在mRNA的应用是继疫苗之外第二多的应用领域，“头部mRNA企业针对宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤布局较多。然而，mRNA个性化肿瘤疫苗的技术壁垒高，需要临床、免疫、算法开发、化学递送及制剂工艺等多领域的积累。因此也要求企业提高技术交叉能力，单个技术能力的突破并不足以支撑mRNA药物开发的需求。”于建林表示。
“此外，从原料供应、工艺优化和技术迭代等多个方面入手，对全流程各环节细节精准把控，精简业务，集中推进重点管线的临床进度；同时积极寻求外部合作，为mRNA争取从研发、转化、生产，以及商业化推广等各环节的助力。”于建林强调。
从预防到治疗，从疫苗到肿瘤免疫，mRNA技术的潜力正被逐步挖掘。随着新冠肺炎疫情消退，企业要如何借助mRNA新技术从堆砌产能转向深耕研发，搭建自身的产品线与专利池，且待新篇章写就。
通常情况下，不建议患者自行将两种或多种药物进行混合使用。如果需要同时服用多种药物，则需在医生指导下用药。1、原因：不同类型的感冒药成分并不相同，在治疗上也存在一定的差异性。若盲目地将不同的感冒药混 咳嗽半个多月没好的患者，在医生指导下服用止咳药物、抗感染药物以及化痰药物等进行治疗比较合适。建议及时到医院就诊，并根据自身情况选择合适的药物。一、止咳药物：1、中枢性镇咳药：如氢溴酸右美沙芬片、复 胃癌属于消化系统恶性肿瘤，如果已经到了中期或者晚期，则一般不能进行根治性切除。此时患者可以通过放疗、化疗等方法控制病情进展。1、放疗：是利用放射线治疗癌症的一种局部治疗方法，在临床上常用于缓解疼痛 黄疸是指血液中胆红素浓度升高导致皮肤、黏膜发黄的一种症状。如果患者出现黄疸一个月仍未消退的情况，并且通过检查发现胆汁酸水平较高，则可能是由于肝细胞损伤或梗阻性因素引起的。1、肝细胞损伤：肝脏是人 早晨经常出现咳嗽、无痰、无发烧的症状，可能是由于环境因素等非疾病因素引起。也有可能是感冒、支气管炎、肺炎、肺结核等疾病因素导致。一、非疾病因素1.环境因素：如果患者长期处于粉尘较多的环境中工作或 肚脐上方按压疼痛且存在硬块，不一定是肠癌。该症状可能是由于腹部脂肪堆积、肠道炎症或息肉等原因引起。1.腹部脂肪堆积：如果患者长期摄入高热量食物或者缺乏运动锻炼，则可能导致体内脂肪过多积聚在腹部区域 。本文链接：21深度丨新冠浪潮退去，mRNA技术如何破茧成蝶？http://www.sushuapos.com/show-9-12099-0.html
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