21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
在遭遇“飞来横祸”后不久，康方生物（09926.HK）迎“核弹级”利好。
5月31日凌晨，康方生物发布消息称，公司全球首创双特异性抗体新药依沃西单抗注射液（商品名：依达方®，PD-1/VEGF双抗）单药对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的注册性III期临床研究（HARMONi-2或AK112-303），由独立数据监察委员会（IDMC）进行的预先设定的期中分析显示强阳性结果：达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点。
研究结果显示，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组相较于帕博利珠组显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。依沃西成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物。
帕博利珠单抗即炙手可热的新“药王”K药。财报数据显示，2023年，修美乐实现了144.04亿美元收入，而K药2023全年营收250.11亿美元，同比增长19%。这一数据远远超越了修美乐的业绩表现，登上全球新“药王”宝座，将蝉联全球“药王”10年之久的修美乐拉下马。
“帕博利珠单抗是近年来全球商业化最成功的创新药物之一。依沃西对比帕博利珠单抗在随机双盲III期研究中获得显著阳性结果，有力证明了依沃西在全球范围内的临床价值和商业化价值潜力。”康方生物创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜在31日上午召开的HARMONi-2研究解读会议上指出，港股医药市场近来波动较大，此次头对头研究成功，对市场也会有较大鼓舞，此次阳性研究成果具体数据会在未来大会公布。
受此消息影响，5月31日开盘，康方生物早盘股价一度涨超40%，最高涨幅达87.5%。截至上午10时20分，公司股价涨34.5%，报43港元/股，市值372.8亿港元。
“直接单挑”K药，国产PK进口
所谓“头对头”研究是指，采用临床上已使用的治疗药物或方法作为直接对照，在同等试验条件下开展的临床试验，被认为是两种药物的“直接单挑”。
这类研究的目的是对药物的疗效或安全性进行更直接、细致的研究与对比，通过头对头试验的直接对照，能够为医生和患者提供清晰准确的临床证据。通常，这类试验由于难度大、投入大、风险较高，过去在国内较少有企业直接发起头对头研究的挑战。
本次康方依沃西单药对比帕博利珠1L治疗PD-L1阳性NSCLC的III期临床获决定性胜出阳性结果来自于HARMONi-2（AK112-303）研究。该研究结果披露：依沃西组在PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS获益均非常显著；依沃西组各个亚组疗效分析均显示强阳性结果，包括鳞癌、非鳞癌，有/无肝转移、有/无脑转移等患者人群；该临床试验共入组398例受试者，其中PD-L1 TPS 1%~49%占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为42.2%，与真实世界患者表达水平分布一致；依沃西组总体安全性良好，无新的安全性信号。
HARMONi-2研究是全球首个单药疗法对比帕博利珠单抗单药疗法取得显著阳性结果的三期临床研究。HARMONi-2的主要研究者为同济大学附属东方医院肿瘤科主任周彩存教授。来自全国共55家临床研究中心参与了本研究。
HARMONi-2研究中，依沃西单药展现的优越疗效和安全性，进一步夯实了依沃西作为肿瘤免疫治疗（IO）基石产品的巨大潜力，包括与ADC药物或其他新型抗癌药物联用的广阔临床开发价值和市场前景。
根据公开信息，依沃西是全球第一个获批上市的“免疫治疗+抗血管生成”协同机制的肿瘤治疗双特异性抗体新药，可以同时靶向PD-1和VEGF靶点，在依沃西之前，全球尚未有类似产品或类似作用机理的药物获批。
民生证券分析指出，双抗作用机制潜在更优。双特异性抗体（Bispecific Antibody，BsAb）是一种可以同时特异性结合两种抗原或者同一种抗原上的两个不同表位的人工抗体，在自然条件下并不存在，只能通过细胞融合或重组DNA技术制备实现，技术壁垒相较单抗更高。与单抗相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性带来的不良反应。
目前，依沃西在全球范围内已经获批1项适应症，有5项III期临床研究正在开展，其中的2项国际多中心III期临床在海外开展，4项为以PD-1单抗为阳性对照药物的III期临床研究。
双抗市场即将启动高增速。根据弗罗斯特沙利文数据，预计2030年中国的双抗市场达到108亿美元，2024-2030年复合年增长率54.3%；预计2030年中国单抗市场规模达到579亿美元，2024-2030年复合年增长率16.7%。双抗行业增速高于单抗。
夏瑜表示，除了此次的头对头临床研究，康方生物依沃西也在进行其他的大三期临床研究，“我们发现，依沃西在安全性良好条件下，既能够克服毒性又能把疗效发挥出来。尤其在鳞癌的适应症上，依沃西更能有较好的表现。可以填补了目前临床不足。”
“自2018年以来，以PD-1为代表的一系列产品不断进入市场，这类药物不断攻城略地，在肺癌、肝癌、胃癌等领域均获得了较好的表现。此次的头对头临床研究可以证明依沃西市场潜力较大，也将加速康方生物依沃西在更多适应症方面的拓展。我们也希望依沃西未来可以作为肿瘤治疗的基石产品，甚至可以与包括ADC在内的药物联用。”夏瑜说。
“红海”厮杀，谁胜谁负？
依沃西单抗头对头击败K药的这一消息发布后10分钟也使得康方生物合作伙伴Summit Therapeutics股价大涨，截至收盘股价涨272%，市值达到77亿美元。而对市场而言，此次头对头击败K药的最大意义在于，国产创新药在走向国际的同时也有望一步步改写全球肺癌治疗格局。
这几年，对肺癌治疗市场而言PD-1成为炙手可热的赛道，这一领域一度被业内称之为“内卷之王”，市场竞争激烈程度可见一斑。也是在2023年这片“红海”却杀出了全球新“药王”。
据民生证券统计，K药在全球销售额逐年上涨，而O药几乎在“原地踏步”。具体来看，2019年至2022年，K药全球销售额分别为110.8亿美元、143.8亿美元、171.9亿美元、209.4亿美元，分别同比上涨49.4%、52.8%、54.1%、58.4%；同期O药全球销售额80.1亿美元、79.2亿美元、85.8亿美元、82.5亿美元。
2023年，默沙东PD-1终于登上全球新“药王”宝座。默沙东发布的2023年财报显示，K药全年营收250.11亿美元，同比增长19%，在默沙东制药业务收入中占比高达46.68%。而O药全年销售额90亿美元，同比增长9%，加上小野制药报告的在日本1481亿日元（10亿美元）的收入，O药的全球销售额首次达到100亿美元。
值得关注的是，K药的部分关键专利将在2028年到期。据公开资料，默沙东董事长、总裁兼首席执行官Robert Davis在今年1月召开的JPM大会上表示，“我们将Keytruda的情况视为一座山，而不是悬崖。默沙东将非常专注于如何让（这座）山尽可能小地倾斜，尽可能快地恢复增长，并且已经做好了长期持续增长的准备。”
K药一旦过了新药的专利保护期，销售额、价格“断崖式”下滑将成为常态。申万宏源研报显示，在2022年至2027年间，预计每年至少有130种药物将失去其在全球主要市场的独占权。其中的每种药物都有可能被仿制。在美国，大量小分子药物和生物制品专利将到期并失去市场独占权，其中小分子药物独占权到期将在2024年迎来首个高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。这也将给国产创新药带来一定的市场机遇。
据21世纪经济报道记者梳理，在全球市场双抗领域已经有15款产品上市（不含已退市的Catumaxomab），其中包括安进旗下靶向CD3/CD19的贝林妥欧单抗（Blinatumomab）、罗氏旗下靶向IXa和X因子的艾美赛珠单抗（Emicizumab）、康方生物的首个国产PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗以及PD-1/VEGF双抗依沃西单抗。
在披露HARMONi-2（AK112-303）研究数据的同时，康方生物也公布了当前依达方的商业化进展，目前该药物已经完成首批发货，抵达全国各大医疗终端。产能方面，康方生物方面披露，总产能54,000升，并制定了稳健的产能扩张计划以满足未来临床开发及商业化生产的需求，总体规划产能合计超过160,000升。
谈及未来依沃西的商业化目标，夏瑜表示，一定会对该产品设定相关销售目标。在商业化布局层面，2020年公司开始进行商业化团队架构建设，由于依沃西与卡度尼利均是属于肿瘤免疫产品销售，因此依沃西商业化团队会沿用卡度尼利。不过，后续也会针对依沃西的销售进展对重点地区地方增加商业化团队扩充。
“至于在医保方面，会积极与医保局沟通谈判，如果价格合适，依沃西未来会考虑进医保。哪怕未进入医保，我们也会对药物商业化前景充满信心，毕竟卡度尼利的销售在2023年较为可观，实现产品销售额13.58亿元，同比增长149%。”夏瑜透露，目前，康方生物两款双抗产品均进入商业化阶段，今年也会有两款非肿瘤产品进入商业化阶段。
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