21世纪经济报道记者季媛媛 见习记者韩利明 上海报道 对于国内创新药企来说，过去一年挑战与机遇并存。挑战在于“资本寒冬”未退，创新药企处境更加艰难。
但同时，重磅的海外授权交易也为还没有实现资金收入的创新药企带来丰厚的现金流入。据业内统计，2023年创新药企BD交易228起，总交易额2660.9亿元，首付款总额高达210.21亿元，首次超过IPO渠道募资总额，并且是后者的近两倍。
特别是在岁末年初交替之际，阿斯利康、诺华、默沙东等大型跨国药企频繁引入国产创新药企管线引发市场关注。在癌症治疗领域，ADC已经成为各大制药巨头纷纷抢占的热门赛道。
方正证券研报显示，在2023年35笔交易中，有46亿美元的前期现金和股权分配给ADC（抗体偶联药物）许可交易，交易总价值达到430亿美元，同比增长86.96%。截至2024年1月中旬，国内ADC License out的企业一共有13家，遥遥领先于国内创新药物。
映恩生物CEO朱忠远在接受21世纪经济报道专访时表示，资源充足的跨国大药企拥有强劲的临床推进实力和商业化能力，现阶段，Biotech牵手MNC（跨国药企）是“双向奔赴”的选择。
“但未来几年，市场也会见证一批类似百济神州、传奇生物等‘走出去’的中国创新药企成长起来。”朱忠远说。
映恩生物CEO朱忠远 受访者供图
巨额交易还能持续多久？
2000年由辉瑞研发的第一代ADC药物Mylotarg获FDA批准上市，但终因毒副作用于2010年退市。近年来，随着第一三共等药企实现技术突破，再次掀起ADC领域的研发热潮。
华金证券11月研报统计，目前全球共有244款ADC药物进入临床试验阶段，其中15款已批准上市；国内共有122款ADC药物进入临床试验阶段，其中7款已批准上市。
随着产品获批上市，ADC全球销售总额快速增长，由2012年的1.4亿美元增长至2022年的77亿美元，并在2023上半年实现49.7亿美元的销售总额，接近2021全年度销售总额。中国银河证券预估，2023年ADC药物销售总额有望突破“百亿美元大关”，成为ADC领域重要的里程碑事件。
面对巨大的市场前景，企业纷纷入场布局ADC，甚至韩国食品巨头好丽友于日前宣布以5500亿韩元（约合30亿人民币）收购生物制药公司LegoChem Biosciences 25.7%的股份，成为这家美股上市药企的第一大股东，跨界布局，ADC赛道火热可见一斑。
“很多MNC虽然曾布局过ADC管线，但因为种种原因失败了，赶上ADC这波技术浪潮最快的方法就是通过产品引进与合作，刚好中国有一批优秀的ADC企业成长起来。”朱忠远认为，“MNC还会继续在全球范围内寻找合适的BD项目，MNC面临的专利悬崖问题，缺口大约有上千亿美元，急需寻找新的业务增长点。”
目前，我国成为ADC对外授权交易的主要授权国家。数据显示，2022至2023上半年，我国共有34项ADC授权交易，超过美国同期的25项，成为ADC研发领域的领跑者。
2023年12月，BMS（百时美施贵宝）以84 亿美元引进百利天恒HER3/EGFR双抗ADC，获得中国大陆以外的全球开发和商业化权益，创下我国创新药授权“出海”首付款新纪录。
2024年刚刚启幕，宜联生物又宣布将cMET ADC新药YL211的全球权益授权给罗氏，后者支付5000万美元预付款及近期里程碑付款，另外还有近10亿美元的开发、注册和商业化潜在里程碑付款，以及一定比例的销售分成。如此重磅的交易，无疑为创新药企带来一笔可观的现金流。
ADC新的增长点在哪？
随着入局企业增多，市场对ADC是否会重蹈PD-1“内卷”之覆辙多有担忧。
“区别于作为靶点的PD-1，ADC是一种新的药物范式（modality），可以有不同的靶点，做不同的适应症。此外，还要考虑ADC linker（连接子） payload（载荷）的专利问题。总体来说，布局ADC的壁垒较高。” 朱忠远解释道。
“行业内有可能会出现竞争，但不太会像PD-1那样‘内卷’。 比如以HER-2靶点为例，考虑DB-1303或者DS-8201全球临床进度与获批情况，后来者在很多适应症上，如果想全球获批，可能都需要与我们做头对头临床试验，而超越DB-1303或者DS-8201临床数据，基本上是很难的。ADC药物还有很多的靶点可以做，企业肯定会选一个更好的、差异化的靶点来做。”朱忠远分析。
据公开资料，映恩生物一款基于DITAC技术平台开发的第三代HER2 ADC产品DB-1303正在开展全球多中心注册性研究，包括在HER2低表达、激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者中进行的3期随机、多中心注册性研究。
目前全球进入临床阶段的ADC靶点中，HER2占比超过20%，获得第一三共、罗氏、辉瑞等海外大药企的青睐，已有3款产品率先获批上市。其中，第一三共DS-8201在乳腺癌Ⅲ期头对头试验中击败罗氏T-DM1，开启HER2靶向治疗新时代。
根据沙利文预测，国内HER2 ADC市场规模呈现快速增长趋势，预计从2022年的6亿元增长至2030年的84亿元。但行业竞争加剧，也有企业提前“离场”。荣昌生物此前公告“HER2阳性乳腺癌ADC市场竞争格局出现了显著变化，未来TAA013在同类赛道产品的市场销售情况和潜在商业价值远低于早期规划的市场预期”，终止研发。
以小窥大，创新时间窗口逐渐缩小，如何打造产品差异化、避免创新同质化，是创新药企亟待解决的问题。
朱忠远分析，未来ADC可以往两个维度突破，一方面是做好下一代ADC平台，“目前拓扑异构酶抑制剂为载荷的平台具有很好的安全窗，但未来在临床上可能会出现拓扑异构酶抑制剂耐药的问题，从这一角度来看也是一个巨大的市场。”
针对ADC载荷耐药问题，包括映恩生物在内的创新药企也在加紧研发全新机制载荷。此外，对ADC药物在人体内分布、富集与肿瘤杀伤机制的进一步明晰，也为下一代ADC设计指明了方向。
另一方面，从靶点的维度出发，从疾病领域来看，抗体偶联药物未来发展趋势是从肺癌、乳腺癌扩展到尿路上皮癌，结直肠癌等其他癌种，从肿瘤治疗扩展到自身免疫性疾病，代谢类疾病等慢性疾病。靶点选择上，也会从经典靶点延伸到新靶点，自免信号通路靶点等。
出海难题何解？
国内布局ADC赛道的创新药企“牵手”跨国药企，这也意味着“出海”迎来加速度。
在朱忠远看来，出海分为两步，第一步是海外授权，第二步是建立海外临床运营与商业化的团队与实体。
“海外授权的核心其实很简单，第一是过硬的产品数据。ADC本身要具有全球竞争的实力，也意味着即使投入不菲，我们也坚持开展全球多中心临床试验。这使得我们的临床数据极具说服力。目前，我们DITAC平台下的四个ADC产品已经累计有400多全球患者数据，有效性和安全性都得到了充分的验证。”朱忠远说。
“第二是具有跨国药企与本土经验的顶级团队，在与海外合作方沟通时，双方科学家与临床团队都能快速理解彼此的想法，建立充分信任与协作的基础。”朱忠远补充道。
在授权出海之后，“当Biotech实力逐渐增强，开始在海外搭建独立的临床团队，开展全球多中心临床试验、建立自己的商业化团队与渠道，并有全球上市产品持续带来营收，这才实现了中国创新药企走向全球的目标。”朱忠远指出，未来几年，中国会涌现一批类似百济神州、传奇生物等“走出去”的本土创新药企。
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