21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道 2023年，随着CAR-T产品陆续获批上市，国内细胞治疗赛道热度快速升温。与此同时，为了破解天价治疗费用带来的商业化可及难题，有国产CAR-T企业率先降价，也有企业创新推出按疗效付费计划。
不过，2024开年全球细胞治疗市场就飞来“黑天鹅”。继去年底宣布将对CAR-T疗法进行“安全审查”后，FDA正式明确对已经上市的CAR-T疗法加“黑框警告”。
近日，FDA发布公告称，要求已上市的6款CAR-T细胞疗法的开发商在处方说明书上标注黑框警告，提醒靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗后患者有T细胞恶性肿瘤的风险。“黑框警告”是FDA要求写明的最高级别的药物不良反应警告，代表该药物具有引起严重的、甚至危及生命的不良反应的重大风险。
根据公开信息，FDA已经确定，T细胞恶性肿瘤风险适用于所有目前批准的靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法。T细胞恶性肿瘤已经发生在使用这类产品治疗的患者中，但迄今为止的分析显示，没有任何证据表明这些CAR-T细胞治疗与T细胞恶性肿瘤存在因果关系。基于此，FDA表示，接受这些CAR-T细胞治疗的患者和临床试验参与者应终生监测新的恶性肿瘤。如果在使用这些产品治疗后发生新的恶性肿瘤，请联系开发公司报告该不良事件，并获得收集患者样本以检测嵌合抗原受体（CAR）转基因的说明。
受此消息影响，美股、港股中CAR-T概念股集体下挫。
对于这一结果，有不愿具名药企高管对21世纪经济报道表示，“黑框警告”来源于接受高效肿瘤药物CAR-T细胞疗法的患者在治疗后发展新癌症的“严重风险”。事实上，自2017年开始至今国内外已经有多款CAR-T产品获批上市，但是从CAR-T结构、工艺以及临床数据表现来看，各家企业均有各自的亮点。CAR-T的有效性、安全性最终也是需要以临床数据为支撑，特别是真实世界疗效情况为准。
“我们相信通过真实世界数据以及其他更新的临床试验数据，能够向美国FDA和中国NMPA进一步佐证产品的安全性。如果证实患者临床获益更高且安全性可控，那么我们希望能够把警示拿掉，这是我们未来努力的方向。”上述药企高管说。
CAR-T企业回应“黑框警告”
FDA对于CAR-T的“黑框警告”来源于此前的一次安全性调查。据2023年11月底FDA方面披露的消息，已经收到了在接受靶向BCMA或CD19的自体CAR-T细胞免疫疗法治疗后的患者中出现T细胞恶性肿瘤的报告，这些报告来自临床试验和/或上市的CAR-T细胞疗法的不良事件数据。
公开信息显示，FDA最早于2017年批准首款CAR-T细胞产品，目前FDA共批准了6款CAR-T产品，具体而言包括吉利德的Yescarta和Tecartus，诺华的Kymriah，百时美施贵宝的Breyanzi，这4款靶向CD19；传奇生物/强生的Carvykti，百时美施贵宝的Abecma，这2款靶向BCMA。
FDA表示，尽管这些产品的总体益处继续超过其批准使用的潜在风险，但正在对T细胞恶性肿瘤风险进行深入调查，并评估是否需要采取监管行动。
在上述消息发布后不久，手握CAR-T上市产品的美股上市公司吉利德科学、诺华制药、传奇生物等股价均呈现小幅下跌，拥有在研CAR-T产品的头部细胞治疗公司Cabaletta Bio、亘喜生物等跌幅更是一度超25%。在港股市场，包括科济药业、药明巨诺等在内的细胞免疫公司股价均明显下跌，其中，科济药业盘中最大跌幅超20%。
对此，多家药企发布声明回应。诺华表示公司治疗了超过10000名患者，尚未发现Kymriah和继发性恶性肿瘤之间的因果关系。BMS则指出，在接受Abecma或Breyanzi治疗的4700名患者中，没有人出现CAR阳性T细胞恶性肿瘤。
传奇生物在声明中也指出，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。此外，其他与骨髓瘤相关的治疗，例如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植，都与继发性癌症的风险增加有关。
对于CAR-T治疗后继发性癌症的问题，此前，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks在公开场合表示，尽管FDA仍在对接受CAR-T细胞疗法的患者后续发生淋巴瘤的病例进行调查，但CAR-T疗法已用于治疗27000名患者，其获益仍大于风险。
“虽然无法对所有这些样本进行测序，但至少在少数情况下，我们知道CAR构建体存在于恶性克隆中，这确实表明可能存在关联。在某些病例中，这些问题在给药后不久就开始出现，看起来确实存在因果关系。”Marks指出，“FDA仍然认为CAR-T疗法的获益大于安全风险。我们正在解决的问题是，风险获益仍然有利于推进这些开发计划。我们可能会要求进行一些额外的安全监控。”
与此同时，诺华、强生等也均表示，将更新标签，但迄今为止尚未找到足够的证据来支持产品与继发性T细胞恶性肿瘤之间的因果关系，并且对产品的有利效益/风险状况仍然充满信心。
吉利德公司发言人也表示，正在审查FDA 的变更，并将为了患者和医疗保健提供者的利益确定适当的后续步骤，对超过 15,500名接受相关产品治疗的患者进行的最新分析并未确定T细胞恶性肿瘤发展中的因果关系。
CAR-T商业化仍具有想象空间
在“黑框警告”的压力之下，也让业内人士对于CAR-T的后续销售业绩情况捏了一把冷汗。
众所周知，尽管CAR-T优势显著，但其商业化也面临了巨大挑战。主要体现在两个方面：治疗费用高昂、产能扩增受限。在治疗费用层面，根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
根据1月23日，强生发布的2023年财报数据可见，与传奇生物合作的CAR-T疗法西达基奥仑赛（Carvykti）随着市场份额的提升，收入增长可观，2022年全年销售额为1.34亿美元。而在2023年第四季度Carvykti销售额约1.59亿美元，较2022年大增194%，2023全年总销售额为5亿美元，同比增长276%，2024年有望突破10亿美元（目前仅美国、欧盟、日本上市）。不过，从单季增速不难发现，Carvykti在2023年各季度的销售额分别为0.72亿美元、1.17亿美元、1.52亿美元、1.59亿美元，Carvykti增速放缓。
对此，有业内人士分析指出，其中也包含受到FDA消息的影响因素存在。另外，也与CAR-T本身的价格高昂、市场渗透率低的原因具有重要关系。21世纪经济报道记者就“黑框警告”对产品销售额影响话题问询了传奇生物相关人士，截至发稿前，尚未得到明确回复。
谈及价格的问题，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，从国内目前获批的CAR-T产品来看，销售不及海外。这主要由于，一方面在定价上，中国已经获批的CAR-T产品价格远低于海外上市的CAR-T产品，这将导致产品销售额明显低于海外上市的产品。中国的两款产品定价在120万元左右，而海外上市产品的定价在37万美元至48万美元之间；另一方面，和海外市场相比，中国CAR-T市场有多方面的限制，包括医生的认知、患者的认知以及患者的支付能力等。CAR-T治疗非各个适应症的一线治疗方案，该治疗方案的应用需要医生的推荐和指导，CAR-T企业需要对医院医生进行培训提高产品的渗透率。
另外，高昂的产品价格及治疗费用限制了其应用范围，即使有城市惠民保和商保的覆盖，对于难以负担的患者来说，使用CAR-T疗法依然需要面对较大的资金缺口。从患者基数来看，恶性血液病为CAR-T产品的主要适应症。“未来CAR-T企业如能在海外成功商业化，其产品定价将能够对标海外产品价格，并且适应症人群也将由原来的中国患者拓展至全球的患者，相较于国内上市的产品，将拥有更加广阔的市场空间。”上述券商分析师说。
西南证券也分析指出，美国当前CAR-T疗法报销政策下，CAR-T细胞治疗产品纳入DRG打包支付，创建新的MS-DRG，利用DRG付费“结余留用，超额自负”的作用机制，有效控制CAR-T产品治疗费用，减轻患者负担，同时降低Medicare支付压力。在国内，目前CAR-T药物纳入医保仍存在困难，CAR-T降价仍然具有想象空间。
如此，在商业化层面，CAR-T疗法需要构建一个覆盖医保、商保和创新支付的多元化支付体系。在市场拓展层面，各方也需要将CAR-T的适应症人群从末线走到前线，从成人走向儿童，从肿瘤疾病领域走向非肿瘤疾病领域。这也是整个CAR-T布局企业瞄准的一大方向。
患者出现上述症状可能是由于上呼吸道感染、过敏性鼻炎、支气管哮喘等疾病引起。建议及时就医完善相关检查，在医生指导下进行针对性治疗。一、非病理因素1.上呼吸道感染：通常是由病毒感染引起的急性炎症性疾 通常情况下，单侧鼻骨骨折复位手术费用在1000-3500元左右。具体价格与患者病情、医院级别以及当地消费水平等因素有关。一、原因：如果患者的症状比较轻微，并且没有出现明显的移位现象，则可以采取保守治疗的方 在拔牙过程中，如果出现嘴角裂开的情况，这被称为“口角撕裂”。这种情况通常是由于医生或患者没有正确地控制张嘴运动或者使用不当的力量造成的。下面是一些可能有用的建议：1.保持冷静：不要过于紧张和焦虑。这 通常情况下，22岁的患者有可能会患有风湿性关节炎。如果出现不适症状或疑似疾病时应及时就医进行检查和治疗。1、原因：风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，在临床上较为常见，主要与A组乙型溶血性链球菌感染有关 通常情况下，如果患有鼻窦炎且症状较轻时可以使用抗生素类药剂进行抗感染治疗。若患者病情严重，则需要通过手术的方式来进行治疗。1、抗生素：对于细菌性鼻窦炎而言，在临床上一般首选青霉素或头孢菌素类抗菌药 布加综合征引起的肝硬化的生存期，需要根据患者的具体情况而定。如果病情较轻且及时治疗，则可能不影响寿命；但如果病情严重或未得到积极有效的治疗，则可能会缩短患者的生存时间。布加综合征是一种罕见疾病，其特 。本文链接：CAR-T概念股集体跳水：遭遇FDA最高风险警告“黑天鹅”，“抗癌神药”还能卖出去吗？http://www.sushuapos.com/show-9-10327-0.html
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