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《自然》刊发:切断能源补给线 “饿死”结核杆菌

发布时间: 来源: 中国科技网

贝达喹啉被称为抗结核药物中的“良药”,近年来,几乎所有治疗方案都是围绕贝达喹啉展开。记者7月8日从南开大学获悉,该校生命科学学院教授贡红日、中国科学院院士饶子和与合作者经过多年研究,首次解释了贝达喹啉及其衍生药物对结核分枝杆菌和人源ATP合成酶的作用机制,这对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。该研究成果近日在线发表在国际学术期刊《自然》上。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

据介绍,结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病。根据世卫组织发布的《2023年全球结核病报告》,我国2022年估算新发结核病患者近75万人,在30个结核病高负担国家中发病数位居第,尤其是耐药结核病,诊治难度大,传染期和治疗周期长,为患者带来很大的经济负担和困扰。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

贝达喹啉是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂,其中ATP被称为细胞生命活动的能量“通货”,通过该靶点,可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长,被世界卫生组织列为耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

然而,研究发现,贝达喹啉对导致患者心脏发生心律失常的风险增加,而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此,揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和贝达喹啉的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制,对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

研究团队首先获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品,而后成功解析了贝达喹啉结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

“结构显示,结核分枝杆菌的能量主要来源于ATP合成酶转子的旋转,贝达喹啉与之结合后,1个结核分枝杆菌ATP结合了7个贝达喹啉分子,这七个分子像‘楔子’一样阻止结核分枝杆菌ATP合成酶的旋转,从而阻断了质子的运输,最终阻止了ATP的合成,达到‘饿死’结核分枝杆菌的目的。”贡红日介绍。该研究很好地解析了贝达喹啉有效性的作用机理。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

为解决贝达喹啉不良反应问题,全球医药界都在致力于开发贝达喹啉二代药物。其中贝达喹啉衍生物中最具代表性的是TBAJ-587和TBAJ-876,目前候选药物均已进入临床实验。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

“我们通过研究发现,贝达喹啉和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应,这可能是贝达喹啉对人体产生不良反应的原因之一。”论文的第一作者、南开大学生命科学学院博士生张玉莹介绍,通过解析人源ATP合成酶结合贝达喹啉的冷冻电镜结构,对贝达喹啉再设计优化提出了新的方案,从而降低与人源ATP合成酶的相互作用,进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

作为第一批在国内参与贝达喹啉临床应用的医生,北京胸科医院副院长、中华医学会结核病学分会前主任委员李亮教授欣喜地表示,贝达喹啉是近半个世纪以来全球结核病药物研发的第一个上市的抗结核新药,非常不容易。该研究通过分子水平的解析,提出了新的贝达喹啉改造方向,提高新药研发效率,可寻找更多有效且不良反应更小的药物,同时把药物作用发挥到极致。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

中国工程院院士、广州实验室主任钟南山认为,此次研究,揭示了抗耐药结核药物贝达喹啉以及衍生物的作用机理,不仅夯实了结核病领域前沿理论研究基础,也为设计具有更高选择性的抗结核药物提供了更多的可能。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

贝达喹啉被称为抗结核药物中的“良药”,近年来,几乎所有治疗方案都是围绕贝达喹啉展开。记者7月8日从南开大学获悉,该校生命科学学院教授贡红日、中国科学院院士饶子和与合作者经过多年研究,首次解释了贝达喹啉及其衍生药物对结核分枝杆菌和人源ATP合成酶的作用机制,这对于开发新一代高选择性的抗结核药物具有重要指导意义。该研究成果近日在线发表在国际学术期刊《自然》上。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

据介绍,结核病是由结核分枝杆菌引发的传染性疾病。根据世卫组织发布的《2023年全球结核病报告》,我国2022年估算新发结核病患者近75万人,在30个结核病高负担国家中发病数位居第,尤其是耐药结核病,诊治难度大,传染期和治疗周期长,为患者带来很大的经济负担和困扰。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

贝达喹啉是一种靶向结核分枝杆菌ATP合成酶的抑制剂,其中ATP被称为细胞生命活动的能量“通货”,通过该靶点,可以高效地抑制结核分枝杆菌的生长,被世界卫生组织列为耐多药结核病长程治疗方案的首选药物。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

然而,研究发现,贝达喹啉对导致患者心脏发生心律失常的风险增加,而且对人源ATP合成酶也存在潜在的交叉抑制活性。因此,揭示结核分枝杆菌ATP合成酶的工作机制和贝达喹啉的作用机理及其抑制人源ATP合成酶活性的分子机制,对于开发新型结核分枝杆菌ATP合成酶抑制剂具有重要意义。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

研究团队首先获得了均一稳定有活性的结核分枝杆菌ATP合成酶蛋白样品,而后成功解析了贝达喹啉结合状态下的结核分枝杆菌ATP合成酶的高分辨率冷冻电镜结构。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

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“我们通过研究发现,贝达喹啉和TBAJ-587均对人源ATP合成酶存在交叉反应,这可能是贝达喹啉对人体产生不良反应的原因之一。”论文的第一作者、南开大学生命科学学院博士生张玉莹介绍,通过解析人源ATP合成酶结合贝达喹啉的冷冻电镜结构,对贝达喹啉再设计优化提出了新的方案,从而降低与人源ATP合成酶的相互作用,进而规避临床治疗中带来的潜在健康风险。DVJ速刷资讯——每天刷点最新资讯,了解这个世界多一点SUSHUAPOS.COM

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