肺在进行环境—机体气体交换时，通常会直接暴露于环境中的病原体，易被病原体侵袭并引发肺部炎症反应。肺神经内分泌细胞（PNECs）大多分布于气道的分叉处，可感知肺部内环境变化，接受迷走神经支配，并向迷走神经元传递信息。迷走神经的感觉神经元分布于结状神经节（NG），负责将肺部的病原信息传递至孤束核，进而实现神经对肺部病原信号的调控。然而，学界对迷走神经感觉神经元如何感知肺部病原信息、诱导肺部急性炎症反应的神经环路与分子机制尚不明晰。
1月29日，中国科学院上海药物研究所研究团队，聚焦迷走神经NG感觉神经元与PNECs之间形成的神经回路，系统解析了NG的TRPA1神经元识别肺部细菌内毒素（LPS）、促进NG的CGRP应答并活化PNECs、加重肺部炎症反应的机制，为学界理解肺部炎症的神经调控提供了新视角。
研究发现，迷走神经NG感觉神经元通过MYD88依赖机制，来感知气道内LPS，并驱动肺部炎症反应。同时，特异性敲除NG中的Myd88，可减弱LPS诱导的迷走神经电兴奋、NG神经元激活，以及肺部炎症因子表达；而在NG中特异性回补Myd88，则可逆转上述效应。研究进一步显示，在肺内识别LPS并促进迷走神经电兴奋的关键分子，是NG神经元表达的TRPA1，且在NG上特异性剔除TRPA1，会明显降低肺内LPS刺激引起的迷走神经电兴奋和炎症因子水平。
在机制层面，TRPA1可识别LPS，促进神经元MYD88寡聚化，增加神经元钙内流并诱导其活化。神经节转录组分析发现，LPS刺激后，NG神经元中αCGRP（Calca）的表达明显升高，且这类神经元主要为TRPA1+ 神经元。αCGRP+ NG神经元广泛投射至肺神经内分泌细胞簇，其神经末梢释放的CGRP可激活PNECs表面的CGRP受体，进而促进Calca转录。同时，PNECs产生的CGRP，可进一步促进肺部中性粒细胞的炎症反应。实验证实，特异性消融或敲除NG中的αCGRP神经元，均能减弱PNECs中CGRP的表达及肺部炎症反应；特异性消融PNECs，也可以减轻LPS诱导的肺部炎症反应。同时，PNECs还能产生GABA，进而对NG神经元进行负反馈调控，以防炎症反应过度放大。
该研究揭示了迷走神经NG的TRPA1+神经元末梢支配PNECs、识别肺内LPS激活NG神经元的CGRP应答，并促进PNECs合成CGRP，进而放大肺部炎症应答的神经免疫调控机制。
相关研究成果发表在《先进科学》（Advanced Science）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部、上海市等的支持。
论文链接
迷走神经TRPA1+αCGRP+感觉神经元与PNECs形成环路调控肺部炎症反应
肺内LPS刺激可升高迷走神经电兴奋和激活NG神经元
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