蛋白-蛋白相互作用（PPI）参与信号转导、结构组装以及细胞周期调控等过程。PPI的失衡或异常可直接引发癌症、神经退行性病变及自身免疫病等一系列疾病。传统的PPI抑制剂开发受限于界面平坦、亲和力低等问题，难以快速获得高活性、高选择性的PPI先导化合物。目前，其药物化学优化是相关研究的难点。
针对上述问题，中国科学院上海药物研究所研究员罗成、周兵、陈奕团队联合华东师范大学研究员陈示洁，提出“强支点占据-杠杆干扰”（FOLP）的PPI先导化合物设计策略。该策略将已知高亲和力片段作为“支点”稳固锚定正构口袋，并利用分子模拟技术设计“杠杆”伸入邻近的互作界面处潜在变构口袋，以扰动互作界面，快速获得高活性PPI抑制剂，从而实现撬动PPI且破坏PPI的目的。
研究人员针对PPI抑制剂设计耗时低效、难以快速获得高活性先导化合物的问题，提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2为模型完成其概念验证。研究通过分子动力学模拟和基于深度学习的口袋发现工具PocketMiner，确定CDK2的A-loop位置存在潜在的变构口袋。同时，研究以泛CDK抑制剂AT7519为“支点”向A-loop口袋延伸杠杆，快速合成并筛选出nM级PPI抑制剂LC-K2CAin-3（IC50 = 32.1nM）。进一步，X射线衍射复合物晶体结构和氢氘交换质谱数据证实，该化合物可稳定A-loop，并将CDK2锁定在不利于与Cyclin A2结合的构象，继而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最终，LC-K2CAin-3在CDK2高表达的黑色素瘤细胞中通过选择性破坏CDK2与Cyclin A2相互作用，诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡，进而证实其具备抗肿瘤潜力。
该策略为PPI领域研究提供了新的概念和方法，且该工作流程和理论依据有助于其他PPI调控剂的进一步开发。
近期，相关研究成果以Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors为题，发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部等的支持。
论文链接
传统蛋白-蛋白相互作用设计策略与“强支点占据-杠杆干扰”策略的优劣比较
CDK2-Cyclin A2互作抑制剂LC-K2CAin-3的活性表征与结构基础解析
工业菌种是生物制造的重要竞争力。研究微生物底盘并发现与目标产品生产相关的高效功能元件是工业菌种领域的研究热点。谷氨酸棒杆菌是氨基酸工业生产的主力菌。而谷氨酸棒杆菌基因组约50%的基因功能尚不明晰，功 11月14日，教育部、人力资源社会保障部召开2025届全国普通高校毕业生就业创业工作会议，以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻党的二十届三中全会精神和全国教育大会精神，落实落细党中央、国务院关于高校 中国教育报-中国教育新闻网北京11月11日讯（记者 林焕新）如何保障特殊儿童接受学前教育，事关教育公平。在今天教育部召开的新闻发布会上，江苏省教育厅副厅长顾月华介绍了学前教育法对此的有关规定 中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 欧金昌 通讯员 吴长奎 吴耿 翁就胜）“村委宣传栏就张贴有学生资助政策，开学初资助工作人员还进村宣讲，我们足不出户就能了解资助政策。现在我家三个孩子都享受 走进重庆市八中渝北校区时，恰逢课间休息时间。操场上，孩子们奔跑玩耍，脸上满是纯真、开朗的笑容。这是记者对这所学校学生的第一印象。守护这份开朗的，是学校一个特别的机构——“心语心苑”心理 “天”与“地”是中国传统文化中至关重要的一对意象，在崇敬天的同时，古人也深深敬畏大地。古人对石的崇拜和对土地的祭祀，便是这种敬畏之心的具体表现。 石崇拜遍布中华大地古人认为，天无柱，天塌； 。本文链接：科研人员发展蛋白-蛋白相互作用先导化合物开发新策略http://www.sushuapos.com/show-12-1650-0.html
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