蛋白-蛋白相互作用（PPI）参与信号转导、结构组装以及细胞周期调控等过程。PPI的失衡或异常可直接引发癌症、神经退行性病变及自身免疫病等一系列疾病。传统的PPI抑制剂开发受限于界面平坦、亲和力低等问题，难以快速获得高活性、高选择性的PPI先导化合物。目前，其药物化学优化是相关研究的难点。
针对上述问题，中国科学院上海药物研究所研究员罗成、周兵、陈奕团队联合华东师范大学研究员陈示洁，提出“强支点占据-杠杆干扰”（FOLP）的PPI先导化合物设计策略。该策略将已知高亲和力片段作为“支点”稳固锚定正构口袋，并利用分子模拟技术设计“杠杆”伸入邻近的互作界面处潜在变构口袋，以扰动互作界面，快速获得高活性PPI抑制剂，从而实现撬动PPI且破坏PPI的目的。
研究人员针对PPI抑制剂设计耗时低效、难以快速获得高活性先导化合物的问题，提出FOLP新策略并以CDK2-Cyclin A2为模型完成其概念验证。研究通过分子动力学模拟和基于深度学习的口袋发现工具PocketMiner，确定CDK2的A-loop位置存在潜在的变构口袋。同时，研究以泛CDK抑制剂AT7519为“支点”向A-loop口袋延伸杠杆，快速合成并筛选出nM级PPI抑制剂LC-K2CAin-3（IC50 = 32.1nM）。进一步，X射线衍射复合物晶体结构和氢氘交换质谱数据证实，该化合物可稳定A-loop，并将CDK2锁定在不利于与Cyclin A2结合的构象，继而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。最终，LC-K2CAin-3在CDK2高表达的黑色素瘤细胞中通过选择性破坏CDK2与Cyclin A2相互作用，诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡，进而证实其具备抗肿瘤潜力。
该策略为PPI领域研究提供了新的概念和方法，且该工作流程和理论依据有助于其他PPI调控剂的进一步开发。
近期，相关研究成果以Fulcrum Occupancy–Leverage Perturbation Strategy Enables Rapid Discovery of Potent CDK2–Cyclin A2 Interaction Inhibitors为题，发表在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、科学技术部等的支持。
论文链接
传统蛋白-蛋白相互作用设计策略与“强支点占据-杠杆干扰”策略的优劣比较
CDK2-Cyclin A2互作抑制剂LC-K2CAin-3的活性表征与结构基础解析
中美科研人员通过对早期角龙类恐龙颅腔形态进行研究发现，随着体型增大，角龙类恐龙在听觉、嗅觉和聪明程度等方面出现 中新网香港11月11日电(记者魏华都)“中银香港科技创新奖2024”于11日揭晓，香港5大领域学者获奖。香港科技创新联盟主席、 11月14日，在江苏省海安市墩头镇吉庆幼儿园“户外小厨房”内，小朋友们在老师的指导下，学习洗菜、切菜、炒菜、生火做饭等劳动技能，让孩子们在有趣的劳动教育中获取生活经验，提升自理自立能力。（中国 近年来，学前教育得到快速发展，但仍是国民教育体系的薄弱环节，需要通过立法，贯彻落实党中央、国务院决策部署，破解突出问题，为学前教育高质量发展提供法治保障。在此背景下，《中华人民共和国学前教育 对住宿在校的学生来说，特别是留守学生，最缺的就是陪伴。在湖北省襄阳市谷城县一所乡镇学校，为了让初中生在校能安心睡觉、吃饭和学习，校长每天都坚持陪餐、陪寝，和学生住在一栋宿舍楼，尽可能地陪在 ◎摘 要 高校作为统筹推进教育科技人才体制机制一体改革的先行区和试验田，要以更高的政治站位、更强的使命担当、更远的战略眼光深入实施人才强校战略。坚持党管人才，健全统一高效的人才工作 。本文链接：科研人员发展蛋白-蛋白相互作用先导化合物开发新策略http://www.sushuapos.com/show-12-1650-0.html
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