肥胖是21世纪最严峻的公共卫生挑战之一，也是糖尿病的重要诱因。 肥胖诱导的慢性低度炎症能够重塑胰岛免疫微环境，导致巨噬细胞异常活化，进而损害胰岛β细胞功能。作为先天免疫的核心效应细胞，巨噬细胞通过表型极化、炎性因子分泌及免疫互作网络，参与胰岛损伤和糖尿病进程。多项研究表明，相较于非糖尿病人群，1型和2型糖尿病患者均表现出基础血乳酸水平升高。同时，在2型糖尿病肥胖受试者中，其血浆乳酸浓度显著高于非肥胖、非糖尿病的对照组个体，且糖耐量受损个体的血乳酸水平显著高于糖耐量正常者。然而，基础血乳酸浓度升高是否会导致糖尿病发病及其发病机制尚不明晰。
针对上述问题，中国科学院上海营养与健康研究所研究员陈雁团队发现乳酸代谢通过单羧酸转运蛋白MCT1/ MCT4调控巨噬细胞极化，揭示了乳酸通过激活GPR81-cAMP-PKA信号通路直接影响胰岛β细胞功能，并参与肥胖导致的2型糖尿病病理生理进程。
研究利用免疫荧光和乳酸荧光探针等技术，发现了巨噬细胞乳酸转运蛋白的亚细胞定位与功能差异，并揭示了线粒体膜定位的单羧酸转运蛋白1（MCT1）介导胞内乳酸向线粒体穿梭，促进巨噬细胞向抗炎M2型极化，而细胞膜定位的MCT4主要促进乳酸外排，增强促炎M1型极化。为明确其生理和病理意义，研究人员构建了巨噬细胞特异性MCT1敲除小鼠模型。与对照组相比，在高脂饮食诱导的肥胖和2型糖尿病小鼠模型中，MCT1敲除小鼠表现出糖稳态紊乱和胰岛功能损伤。研究显示，MCT1缺失加剧了巨噬细胞炎症反应，促进了胰岛β细胞凋亡。
进一步，鉴于肥胖小鼠血清及M1型巨噬细胞胞外乳酸水平显著升高，研究人员通过腹腔注射乳酸钠、离体胰岛培养及细胞系实验证实，外源性乳酸可直接抑制β细胞的胰岛素分泌，并发现乳酸通过激活胰岛β细胞膜上的GPR81受体，抑制cAMP-PKA通路，进而抑制胰岛素分泌。
这一研究阐明了MCT1和MCT4介导的差异化乳酸转运是调控巨噬细胞极化的关键，巨噬细胞M1极化与高乳酸微环境共同损害了胰岛β细胞存活与功能，且乳酸可通过β细胞GPR81-cAMP-PKA信号轴直接抑制胰岛素分泌。同时，该研究揭示了乳酸转运在免疫细胞与胰岛交互调控中的作用，为靶向乳酸穿梭和阻断GPR81通路治疗2型糖尿病提供了潜在策略。
近期，相关研究成果以MCT1-mediated Lactate Shuttle to Mitochondria Governs Macrophage Polarization and Modulates Glucose Homeostasis by Affecting bCells为题，发表在《先进科学》（Advanced Science）上。研究工作得到国家自然科学基金委员会和科学技术部的支持。
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胰岛中巨噬细胞与β细胞的对话介导了2型糖尿病发生发展
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