程序性细胞死亡在病毒感染过程中发挥着重要的调控作用，然而病毒感染诱导的细胞死亡及炎症反应的具体分子机制尚未完全阐明。RIPK1和RIPK3作为调控程序性细胞死亡的关键蛋白，其活性受到多种翻译后修饰的精细调控。已有研究表明RIPK1和RIPK3可发生ADP核糖基化修饰，但该修饰如何影响其激酶活性及下游细胞死亡信号通路的分子机制仍不清楚。PARP家族蛋白是一类重要的ADP核糖基转移酶，近年研究发现该家族多个成员参与抗病毒免疫调控。
6月9日，中国科学院外籍院士、中国科学院上海有机化学研究所研究员袁钧瑛团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为PARP12-mediated mono-ADP-ribosylation as a checkpoint for necroptosis and apoptosis的论文，对这一科学问题进行了深入探索。
研究人员通过对实验室前期质谱数据的分析，发现PARP家族中的单ADP核糖基转移酶PARP12可能参与调控细胞死亡信号通路。进一步研究表明，PARP12通过单ADP核糖基化修饰特异性靶向激酶RIPK1（中间域及激酶域）和RIPK3，促进RIPK1-RIPK3介导的细胞程序性坏死，同时抑制RIPK1-caspase-8介导的细胞凋亡。此外，PARP12还以RIPK1依赖的方式负调控干扰素诱导下的干扰素刺激基因（如ZBP1）的表达。
在动物模型研究中，Parp12基因敲除小鼠对流感病毒感染的抵抗力显著增强。组织学分析显示，PARP12敲除小鼠在流感病毒感染后肺部组织的细胞坏死程度明显减轻，同时肺组织病毒载量降低。这些结果证实PARP12在病毒感染过程中发挥着细胞死亡与免疫应答的关键调控作用。
该研究首次揭示PARP12作为一个新的细胞死亡调控因子，通过调控RIPK1/3的活性影响细胞死亡及炎症相关信号通路，为程序性细胞死亡提供了新的分子检查点。同时，这一发现也为流感等病毒性疾病的治疗提供了潜在的新靶点。
研究工作得到国家自然科学基金委员会、中国科学院和上海市科学技术委员会的支持。
论文链接
PARP12调控细胞死亡及干扰素通路的分子机制
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