一次偶然的剧烈运动后，运动部位的肌肉会又酸又痛。很多人认为，这背后的“罪魁祸首”是乳酸。
从癌症研究的角度看，乳酸远比我们认为的复杂——乳酸可能与癌症伴发的恶病质有惊人的联系。
近日，中国科学家发现，人体内的循环乳酸水平升高可能是产生癌症恶病质、让患者暴瘦的“真凶”。它使得患者对癌症治疗耐受性降低，生存期锐减。相关研究成果发表于《自然-代谢》。
那么，研究人员是如何“擒”住这一“凶手”的？
寻找“真凶”
一些癌症患者形销骨立，这与癌症常见并发症恶病质有关。
恶病质，也叫恶液质，是一种多发于癌症等重疾患者中的全身性代谢疾病。临床统计数据表明，恶病质会影响约50%~80%的癌症患者，导致20%的癌症相关死亡。
“恶病质不仅会导致患者体重下降，还会导致营养不良、全身性能量耗竭、免疫系统功能减弱。”论文通讯作者、北京大学未来技术学院研究员胡新立说，这增加了患者术后感染风险，使药物副作用更容易出现，甚至严重影响器官的正常功能，让患者在面对癌症及治疗的挑战时身心脆弱，生活质量和生存能力变差。
然而，一直以来，恶病质发生的机制并不清楚，其临床治疗也缺乏有效手段。
胡新立介绍，目前全球只有一款针对恶病质的药物——阿那莫林在日本上市。它可以短期内改善病人的食欲，但由于无法实质性地改善病人肌肉力量、提高生存率，暂未在欧盟和美国获得批准。
恶病质究竟是如何发生的？带着这个问题，研究团队踏上了长达5年的“缉凶”之路。
“癌细胞为了快速增殖会大量摄取葡萄糖，并产生大量的乳酸，这被称为‘瓦博格效应’。”论文通讯作者、北京大学未来技术学院教授肖瑞平告诉《中国科学报》，他们从这个效应出发，对恶病质患者和小鼠血液中的代谢物进行了无偏筛查，经过长时间追踪，终于让“真凶”——乳酸浮出水面。
为了使结论更有说服力，研究团队构建了多种患有恶病质的小鼠模型。研究发现，被植入癌细胞的小鼠会表现出明显的体重减轻、白色脂肪组织和骨骼肌质量减少状况，而循环乳酸水平会随着肿瘤的生长逐渐提高。
进一步实验表明，持续给予小鼠乳酸，使其血液中的乳酸水平与出现恶病质时的水平相当，即便小鼠体内没有肿瘤，它们也会出现恶病质的症状。这表明乳酸本身确实可以引发恶病质。
治疗新出路
乳酸究竟是如何引发恶病质的？要消除其对癌症患者的影响，就要了解它的“作案”途径。
研究团队结合此前的研究发现，乳酸的受体GPR81，即细胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中发挥了关键作用。
他们发现，乳酸能通过与表达在白色脂肪组织上的受体GPR81结合，刺激脂肪组织褐变和脂肪分解，从而导致肌肉萎缩和体重减轻。“我们发现，没有乳酸受体GPR81的小鼠即使长了肿瘤，也不会出现体重下降、脂肪减少和肌肉萎缩等现象。”肖瑞平说。
“恶病质对患者的生活质量和生存概率有很大影响。”胡新立说，此次研究发现阻断乳酸受体GPR81可以限制肿瘤引起的机体能量耗竭，为更多恶病质患者带来希望。
不过，胡新立表示，阻断乳酸“帮凶”GPR81受体，并不意味着要“完全消灭它”。该受体不仅在脂肪组织上表达，而且在神经系统和多种腺体中均有较高的表达，有多重重要的生理作用。即使只在脂肪组织中“直接去除”，也会引起机体代谢紊乱。因此，通过靶向治疗控制被过度激活的乳酸/GPR81信号将是更好的方式。
研究还发现，乳酸受体GPR81对促进肿瘤的生长和转移有重要作用，因此靶向该受体的抑制剂可能会产生“一箭双雕”的效果，即起到抗癌和改善恶病质的双重作用。
那么，乳酸水平变化可否用于健康人的体重调控？
胡新立告诉记者，正常生理情况下的乳酸水平改变对机体代谢的影响是团队研究的重要内容之一，不过运动的减肥效果是否依赖乳酸/GPR81这一系统尚需进一步研究。
临床转化尚需时日
“这项研究拓展了我们对乳酸信号、脂肪组织功能和癌症恶病质的认知。”美国康奈尔大学教授Marcus D. Goncalves在同期发表的“新闻观点”文章中表示，这一发现将有助于开发靶向GPR81的恶病质新疗法、新手段。
尽管乳酸受体GPR81是一个很有临床转化潜力的靶点，但长期致力于转化医学的肖瑞平表示，将基础研究成果转化为临床应用，是一个复杂且具有挑战性的过程，这项研究成果也不例外。
例如，在技术转化方面，这项研究虽然发现了治疗靶点，但只有“靶子”还远远不够，还需要开发出可用的药物，对药物的安全性、有效性、生产工艺等进行研究和改进。“这个过程需要不同领域的专业知识、大量的资源，以及‘产—学—研—医—政—用’构成的良好生态系统。”她说。
“恶病质患者通常较为虚弱，样本获取比较困难。”胡新立说，“特别感谢为这一研究提供宝贵样本的患者们，他们的付出为我们的研究提供了重要支持，也为更多的恶病质患者带来了希望。”
胡新立表示，研究团队将进一步探讨生理性乳酸水平变化对机体代谢的意义，以及恶病质中骨骼肌萎缩与乳酸的直接关系。他们还将开发GPR81拮抗剂，以填补目前靶向GPR81抑制剂的空白。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0
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