编者按
识别包含初始驱动突变的细胞起源是理解肿瘤进化和开发新疗法的关键。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是年轻人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，其起源细胞目前尚不清楚。
2026年1月8日，韩国科学技术院Jeong Ho Lee团队在Science 在线发表题为“IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation”的研究论文，该研究对来自70个个体的142个组织进行了深度测序，包括肿瘤、肿瘤周围皮层或脑室下区和血液。37.9%的患者（29例中的11例）在肿瘤周围皮层发现低水平的IDH突变。
结合细胞类型特异性突变分析、克隆进化方向、来自患者大脑的空间转录组学以及由突变的少突胶质细胞祖细胞产生的癌症小鼠模型，该研究确定具有初始IDH突变的胶质祖细胞负责IDH突变胶质瘤的发展。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是50岁以下成年人中最常见的恶性脑肿瘤，包括两种亚型，具有1p/19q编码的少突胶质细胞瘤和不具有1p/19q编码的星形细胞瘤。先前的转录组学分析揭示了两种亚型之间共享的胶质细胞谱系，表明它们有共同的祖细胞。IDH突变被认为发生在胶质瘤发展的早期，但它是否是第一个驱动事件以及哪种脑细胞类型作为起源细胞仍不清楚。由于增殖干细胞和祖细胞比成熟细胞更容易获得体细胞突变，神经干细胞或神经胶质祖细胞是可能的候选细胞。先前的研究已经确定IDH-野生型胶质母细胞瘤起源于脑室下区（SVZ）的神经干细胞，但IDH-突变型胶质瘤的起始细胞类型尚未确定。
在约40%的IDH突变型胶质瘤患者中，瘤周皮层含有低水平的IDH1突变，即初始驱动突变，但缺乏其他癌症驱动突变。这表明，最早的致病步骤发生在肿瘤周围的皮层，那里是携带IDH突变的细胞起源克隆所在的地方。对细胞类型特异性突变、重建克隆轨迹和空间转录组学的综合分析表明，胶质祖细胞（GPCs），包括少突胶质细胞祖细胞（OPCs），是这些突变在组织学上表现正常的宿主。
在IDH突变型胶质瘤中，胶质祖细胞（GPCs）作为原始细胞携带初始驱动突变（图源自Science ）在小鼠IDH突变胶质瘤模型中，携带IDH突变的OPCs进行克隆扩增，依次获得额外的驱动突变，并发展为IDH突变胶质瘤。由此产生的肿瘤如实再现了其人类同类肿瘤的组织病理学结构和单细胞转录组谱，提供了直接的实验证据，证明肿瘤周围皮层的GPCs（或OPCs）可以作为IDH突变型胶质瘤的发育起源。
总之，该研究提供了直接证据，表明IDH突变胶质瘤在获得初始IDH突变后，在其他驱动突变之后，开始于胶质祖细胞（GPCs），包括少突胶质祖细胞（OPCs）。这一发现丰富了我们对这些肿瘤如何发展的理解，为早期发现它们提供了新的机会。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0559
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