记者1月7日从西湖大学获悉，该校生命科学学院曹龙兴实验室和医学院解明岐实验室合作，从头设计出一系列能够控制蛋白质“组队”的“遥控器”——可被小分子药物精准调控的蛋白质多聚化系统。这意味着，科学家可以像按下“开关”一样，精准操控蛋白质的“聚”与“散”。
2021年，曹龙兴团队跳出静态蛋白质设计的传统框架，开启动态调控蛋白的研发新方向。“我们想用各种方法让蛋白质‘动起来’，‘响应’光、离子、小分子等外界刺激，设计出具有动态响应能力的蛋白质‘开关’。”曹龙兴说。
在自然界中，可被小分子调控聚散的天然蛋白质种类极少。传统人工改造的蛋白质“组队”系统存在形态有限、小分子毒性大或代谢快等缺陷。
研究团队首先筛选出安全无毒、结构对称的口服抗病毒药物金刚烷胺作为调控信号分子。随后，他们开发出全新的蛋白质设计工具包，并借助西湖大学超算集群完成大规模计算设计。
经过反复优化，研究团队成功研发出“双金刚烷胺诱导三聚体”蛋白dAIT17，其结构与设计模型高度吻合，在药物诱导下可形成稳定三聚体。在此基础上，团队进一步优化得到更灵敏的蛋白dAIT17s，并创新开发出异源二聚体系统和异源三聚体——也就是让两个或者三个不同的蛋白“组队”，实现不同类型蛋白质的精准组队调控。
在细胞与动物实验中，这些金刚烷胺响应多聚体系统表现出优异的调控性能，不仅能搭建“基因开关”实现目标基因的精准激活与沉默，还可调控蛋白质在细胞内的定位，甚至诱导蛋白质凝聚体形成。在小鼠实验中，研究人员通过静脉注射携带相关系统的质粒，口服金刚烷胺即可激活肝脏中的报告基因，验证了该系统在体内的安全性与有效性。
“目前，小鼠体内能工作的、符合临床与安全标准的‘基因开关’，其实很少。”解明岐表示，这款新型“基因开关”安全、可控、便捷，前景可期。
据介绍，未来，这项研究成果有望为基因治疗、智能细胞疗法、肿瘤精准干预、可编程疫苗和合成生物系统等应用领域提供安全、灵活的蛋白质新工具，迈向“编程生命”新时代。
（西湖大学供图）
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