蛋白基水凝胶微针，婴幼儿血管瘤治疗新突破

发布时间: 2025-06-12 09:37:04 来源：科学网

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婴幼儿血管瘤（IH）是婴幼儿最常见的血管肿瘤，头部、面部等关键部位的病灶易引发溃疡、瘢痕及功能障碍，需早期干预。目前临床常用的局部噻吗洛尔（TIM）治疗存在透皮效率低（仅 10-20% 药物穿透皮肤）、用药频率高（每日 3 次）、疗效不稳定等问题。传统透皮贴剂、乳膏等因皮肤屏障限制，难以维持有效药物浓度，而口服普萘洛尔虽有效但存在全身毒性风险（如肾损伤、中枢神经系统副作用）。因此，开发高效、低毒的局部给药系统是 IH 治疗的关键突破方向。

01创新技术：蛋白基水凝胶微针的双重优势

温州医科大学南开辉/李玲琍教授、国科温州研究院王磊副研究员、温医附二院林孝坤联合团队，在《Materials Today Bio》发表题为 “Transdermal delivery of timolol maleate using hydrogel microneedles for the treatment of infantile haemangiomas” 的研究，开发了牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）水凝胶微针系统（BSAMA-TIM-MNs），结合微针的透皮优势与水凝胶的缓释特性，为 IH 治疗提供了新策略。

研究采用牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）作为载药针尖材料，通过光固化反应形成具有生物相容性的水凝胶结构，其分子骨架保留天然蛋白特性，代谢产物为天然氨基酸，且无明显细胞毒性。该微针系统的阳模是由摩方精密微纳3D打印系统：nanoArch? S130（光学精度：2 μm）制备而成。其针尖设计为金字塔形，尖端直径10 μm、高度 600 μm，通过高精度 PDMS 模具结合真空抽滤与紫外固化工艺成型，确保针尖锐利且结构均匀。基底材料选用聚乙烯醇（PVA），经干热退火处理增强物理交联，赋予微针贴片柔韧性，可适配皮肤曲面。制备流程中，先将 BSAMA 与噻吗洛尔（TIM）混合液注入负型模具，紫外固化形成载药针尖，再覆盖 PVA 溶液干燥成型，最终得到 15×15 阵列的微针贴片（图1）。

图1. BSAMA-TIM-MNs的制备与表征。

通过 Franz 扩散池模拟皮肤渗透，BSAMA-TIM-MNs 在 72 小时内累计释放 69% 药物，释放模式呈现 “慢 - 快 - 慢” 特征，初期依赖水凝胶溶胀扩散，后期通过 BSAMA 降解持续释药，确保病灶部位药物浓度稳定。力学测试显示，微针尖端可穿透裸鼠皮肤形成规则微通道，H&E 染色证实穿刺深度约 200-300 μm，且表皮无明显炎症反应或组织损伤。体外细胞毒性实验中，BSAMA 提取物与 L929 细胞共培养 5 天，细胞存活率始终＞95%，活 / 死染色显示细胞形态正常，证实材料生物相容性优异。此外，药物稳定性实验表明，微针在 - 20℃、4℃、25℃储存 30 天后，TIM 保留率均超 95%，满足临床储运需求（图2）。

图2. BSAMA-TIM-MNs的释药性能测试。

为评估微针治疗效果，研究通过在 4-5 周龄裸鼠背部皮下注射人源血管瘤内皮细胞（HemECs）与脐静脉内皮细胞（HUVECs）混合悬液，构建 IH 模型。注射后 3 天可见荷瘤形成，15 天时平均体积达 61.29±23.84 mm3，免疫荧光染色显示病灶中 CD31（血管内皮标志物）与 GLUT-1（血管瘤特异性标志物）表达阳性，证实造模成功。实验将裸鼠随机分为对照组、传统 TIM 外用组、空白微针组（BSAMA-MNs）与载药微针组（BSAMA-TIM-MNs），其中载药组每 3 天更换微针贴片，其余组按临床常规频率给药，为后续体内疗效评估提供标准化模型基础（图3）。

图3. 裸鼠背部皮下注射细胞混合悬液建立IH模型。

体内实验显示，BSAMA-TIM-MNs 治疗 2 周后，裸鼠 IH 体积较对照组减少约90%，显著优于传统TIM 外用组（体积减少约45%）。肿瘤组织H&E 染色表明，载药微针组血管密度明显降低，大量脂肪细胞替代异常增生的血管组织，而传统 TIM 组仍可见密集微血管。免疫荧光与 Western blot 结果显示，载药微针组 GLUT-1 表达水平较对照组下调 40%，提示其可有效抑制肿瘤代谢活性（图4）。

图4. 异种血管瘤移植的体内抗肿瘤作用。

安全性方面，治疗期间各组裸鼠体重无显著差异，心、肝、肾等脏器H&E 染色未见结构异常，血液生化指标（AST、UA）均在正常范围，证实微针系统无全身毒性。此外，微针穿刺部位皮肤无溃疡或出血，进一步验证了其在婴幼儿敏感皮肤应用的安全性与可行性（图5）。

图5. 异种血管瘤小鼠体内毒性分析。

02学术价值：从机制到临床的转化潜力

该研究首次将蛋白基水凝胶微针应用于 IH 治疗，解决了传统疗法的三大瓶颈：

1）透皮效率低：微针突破角质层屏障，药物皮肤沉积量提升 3 倍；

2)用药频率高：贴片每 3 天更换一次，较每日 3 次用药显著提升依从性；

3)全身毒性风险：局部缓释避免口服药物的系统性暴露。

03未来展望

团队计划开展临床前药代动力学研究，优化微针尺寸与药物负载量，并探索联合激光治疗等多模态策略，以提升复杂病灶的疗效。为进一步提高微针结构制备的高精度、高公差控制、高稳定性，研究团队采用摩方精密微纳3D打印设备完成实验所需结构。该技术为透皮给药领域提供了可推广的材料设计思路，有望推动“精准局部治疗” 在儿科的应用。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.101752 日前，高等教育数字化与课程思政建设研讨会暨中国高校财经慕课联盟首届“同课异构”教学竞赛颁奖典礼在对外经济贸易大学根据近日发表于《科学-机器人》的一项研究，人们可以学习用眼睛和胸部肌肉控制第三条手臂。研究人员称，这种“额外肢体”可 ·“这项研究似乎说明，长期生活在食品不安全的状况中所带来的危害是没那么容易逆转的。研究也表明，对于那些因中新社北京1月1日电 (记者阮煜琳)中国自然资源部海啸预警中心消息，日本本州西岸近海海域1月1日发生7.4级地震已引发中新网1月1日电据国家地震台网官方微博消息，中国地震台网自动测定：1月1日15时10分在日本本州西岸近海附近(北纬37.98度，东科技日报讯（记者张佳欣）大量蛋白质对于治疗疾病至关重要，然而要将其制成口服药，几十年来一直难以取得突破。这些蛋白质。

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