中山大学肿瘤防治中心教授徐瑞华/王峰团队系统阐明了组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）联合抗血管药物与免疫检查点抑制剂的协同作用机制，创新性地提出了“CAP三联方案”（HDACi+抗血管药物+PD-1抗体），为免疫治疗不敏感的实体瘤提供了潜在的耐药逆转新策略。6月2日，相关成果发表于《肿瘤发现》（Cancer Discovery）。
相关研究模式图。研究团队供图
研究团队利用结直肠癌基因工程小鼠模型iKAP等临床前模型，结合ATACseq，scRNAseq等高通量测序，发现HDACi能促进CD8+ T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，但是同时也促进了血管的异常新生，这些功能不健全的血管阻碍了杀伤性CD8+ T细胞浸润到肿瘤核心，这种“双刃剑”效应导致单独使用HDACi联合PD-1抗体时难以产生明显协同疗效。为此，团队创新性地整合抗血管生成治疗，提出CAP三联新方案，重塑实体瘤免疫微环境，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，协同增敏免疫治疗。
研究发现，HDACi能通过增加靶基因组蛋白乙酰化水平，开放转录的方式，促进CD8+ T细胞的颗粒酶B、干扰素-γ等杀伤性分子的表达，体外促进其对肿瘤细胞的杀伤功能。然而，体内研究却发现HDACi与PD-1抗体之间没有明显的协同效应。进一步的机制探索发现，HDACi同时上调了肿瘤相关巨噬细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）的转录，导致肿瘤微环境中大量异常血管生成，这些异常血管壁结构不完整、渗漏性强、血流灌注差，空间分析提示杀伤性CD8+ T细胞仅能浸润到肿瘤的边缘，无法进入肿瘤核心发挥效应。
联合抗血管生成治疗之后，HDACi的“异常血管生成负性效应”得以解除，能在促进CD8+ T细胞杀伤功能的同时，促进其浸润到肿瘤核心。体内实验证实相比于任意双药治疗，CAP三药新方案均体现出更强的抗肿瘤效应。这一效应也在肠癌、黑色素瘤、肺癌等实体瘤模型中均得到验证，提示CAP新方案的普适性和外推性。
针对这一新方案，研究团队发起了一项在标准治疗失败的晚期pMMR/MSS肠癌患者中的临床研究，对比HDACi+PD-1抗体的CP疗法与在此基础上联合抗血管治疗之后的CAP疗法的疗效差异。结果显示，CAP三药新方案组患者18周无进展率显著高于两药组（64.0% vs. 21.7%），中位无进展生存期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月。该研究进一步在临床试验中验证了CAP三药新方案的优效性和安全性。
基于以上发现，研究团队已进一步启动多项关键临床研究：一是，CAPability-02临床研究：在一线治疗失败的pMMR/MSS肠癌患者中，对比CAP联合治疗新方案与常规二线化疗联合靶向治疗（FOLFIRI+贝伐珠单抗）的疗效差异；二是，CAPability-03临床研究：在二线及以上治疗失败的pMMR/MSS肠癌患者中，对比CAP联合治疗新方案与常规靶向治疗呋喹替尼的优效性研究；三是，在进展期的食管癌、胃癌和胃食管交界部肿瘤等其他实体瘤中探索CAP新方案的有效性和安全性。
综上，研究团队聚焦逆转实体瘤免疫治疗耐药的临床需求，发现由于肿瘤免疫微环境的复杂性，药物对不同细胞类型产生差异化效应，其细胞响应往往难以呈现统一规律。因此，在评估药物联用疗效时，系统地考量了不同免疫微环境特征，揭示了表观遗传调控与血管微环境的交互作用机制，创造性地提出了CAP三联新方案，并开展临床研究验证了该方案的有效性。
该研究为新型多药联用策略开发提供了指导——“临床问题为导向-临床前探索-多组学验证-临床转化”的闭环研究模式，推动了抗肿瘤联合疗法的创新突破，展现了中国科研团队多年的积累。
相关论文信息：https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-24-1033
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