21世纪经济报道记者 朱丽娜 香港报道
肝癌（肝细胞癌）是全球最常见的癌症之一，在全球的肝癌病例中，有超过80%来自亚洲。目前全球每年有近100万宗肝癌新增病例，中国占比超过55%，肝癌亦是中国第二大常见癌症，其中以乙型肝炎病毒（HBV）感染为主要的风险因素。
香港大学病理学系讲座教授、肝病研究国家重点实验室主任吴吕爱莲过去数十年一直专注于肝癌病理学研究，成绩斐然。她带领团队，利用特定的分子生物标记，识别相应的肝癌患者，发现肝癌中的TIGIT-NECTIN2免疫检查点轴有效抵抗肿瘤。
该项研究显示，该免疫检查点轴的相互作用，能使免疫细胞在肿瘤内逐渐失去免疫功能，因而促进肝癌发展，意味着如能抑制有关检查点，免疫系统便能恢复对肿瘤细胞的攻击，对研发精准的免疫治疗无疑大有裨益。有关研究成果已发表于国际顶尖学术期刊《自然—通讯》。
据悉，目前肝癌免疫治疗主要是以单一药物进行，肿瘤反应率仅有大约20%，最近一项包括香港大学的研究显示，混合使用两种不同机理的免疫治疗药物，可令肝癌肿瘤反应率提高至大约30%，也提升了病人的存活率。
与此同时，肝癌治疗的另一个发展方向是混合标靶药和免疫治疗，以增加治疗成效。近期一项第三期随机临床研究显示，混合使用抑制血管新生的标靶药和免疫治疗药物，可以有效延长晚期肝癌病人的生存率。
在她看来，未来联合治疗是应对肝癌的必然趋势，“新的药不断地研发出来。不同的疗法，比如放射性治疗、免疫治疗、标靶治疗，如何将这些不同的治疗方法组合起来，可能更有效。”
肝脏作为人体中最大的“工厂”，承担了诸多功能，比如制造蛋白质、凝血因子等，还要负责排毒、储存脂肪和糖分等，功能非常繁多且复杂。
因此，在吴吕爱莲眼中，未来肝病的研究方向有无限可能：“我们的研究就像章鱼一样，触角众多。比如，我们研究肝癌相关的基因，或者它周围的微环境，正如好邻居与坏邻居的影响作用。我们还会研究血液中是否存在生物标记物（biomarker）。总之，这个领域存在非常多的研究方向。”
“站在巨人的肩膀上”
肝移植手术曾是腹部外科中难度系数最高的手术之一，1991年，香港肝病学专家、工程院院士范上达与香港肝脏权威卢宠茂一起带领团队完成了亚洲首例肝脏移植手术，吴吕爱莲亦是该团队的一员。
忆及往事，吴吕爱莲自豪之情溢于言表。在手术前半年她已经负笈英国伦敦国王学院医院，潜心学习最先进的肝脏移植病理学。
“当我们进入这个（研究）领域时，就已经有了一个很好的研究基础，就像站在巨人的肩膀上（on the giant's shoulders），因为有前辈教授们打下了坚实的基础。”她感叹道。
相比在手术台上“操刀”的外科医生，病理学是为何物？病理学一直被视为基础医学与临床医学之间的“桥梁学科”，研究人体疾病发生的原因、发生机制、发展规律以及疾病过程中机体的形态结构、功能代谢变化和病变转归等。
吴吕爱莲向记者介绍道，肝脏病理学主要涵盖临床病理诊断以及相关研究，“临床诊断是通过组织样本的活检进行诊断，判断是肝硬化、肝肿瘤还是其他类型的肿瘤。在研究方面，比如使用基因测序技术（RNA sequencing）来辅助诊断肝癌，并寻找肝癌的特定标靶，以此筛查出某些突变非常频繁的基因。针对这些突变的基因，进一步研究是否存在针对性药物以治疗肝癌等。”
“还有一类研究是关注接受免疫治疗的肝癌患者的微环境，以及这种微环境有何特别之处，是否有新的靶点（target）来针对这些微环境？我们可以在癌症组织的切片上，通过测序技术查看哪些细胞在附近，以及哪些基因在影响癌细胞。这就像是在寻找癌细胞周围的邻居，哪些是坏邻居（促进癌症发展的细胞或基因），如何杀死这些坏邻居，哪些是好邻居（可以抑制癌症的细胞或基因），如何使得这些好邻居变强，”她说道。
首创亚洲肝癌分期系统
2009年，国家科技部正式批准香港大学成立肝病研究国家重点实验室，通过创新及关键性的基础研究及转化研究计划，以及缜密的临床治疗和关顾，就肝病提供更好的预防、更准确的诊断和更有效的治疗方法。
吴吕爱莲带领的港大肝病国家重点实验室团队，多年来坚持攻坚克难，在全球肝病研究领域拥有举足轻重的地位。
全球首例活体肝移植、第一个采取“免疫治疗”肝癌（缩小肝肿瘤、激活或加强人体自身免疫系统来辨认癌细胞并予以精准攻击，必要时再配合手术），通过研究肝癌基因的变化，率先找到CD133（+）、CD24（+）肝癌干细胞标靶，以及发明肝癌分期法等。
2014年，港大医学院研究人员建立了全亚洲首个具治疗指引的肝癌分期系统，名为“香港肝癌分期系统”（Hong Kong Liver Cancer(HKLC) staging system）。
吴吕爱莲介绍，新的“香港肝癌分期系统”特别针对亚洲人口的独特风险因子而设计。与现有系统分为4期相比，新系统根据病人状态、肝功能及肿瘤范围将肝癌分为5期。该系统建议对肿瘤局限在肝脏，例如患有多发性肿瘤或肿瘤入侵血管的中晚期肝癌病人，使用更积极的外科手术治疗，希望藉此能够延长肝癌病人的存活率及治愈率。
科研是一场马拉松
今年8月国际学术评级网站Research.com公布“全球顶尖女性科学家”排名，吴吕爱莲跻身其中，位列全国第四。据悉，此次排名通过严谨分析全球逾16万名来自所有主要科学领域的研究人员，以学者或学科领域的H指数（H-index）及文献计量指标评选出全球首1000名女性科学家。
联合国教科文组织2021年相关统计，全球科研人员中女性占比约33%。性别差异随着项目层次的提高呈现出“剪刀差”分布，侧面也反映出女性科研人员存在较为严重的“漏斗效应”，即“中途下车”情况。
“科研是一场马拉松，女性可能起步慢一点，但她们有自己的独特优势——韧性。因此，很多女性只要能坚持下去，往往可以后来居上，”她笑道。吴吕爱莲坦言，自己在养育两个女儿的过程中，可能需要暂时投入更多的时间和精力于家庭，但并未影响自己在科研道路上的坚持。
为何选择肝癌研究
《21世纪》：吴教授您好，非常感谢您做客我们的节目，先想请您谈一谈当初为什么会选择肝癌的研究，中间有什么样的困难和曲折？
吴吕爱莲：因为肝癌在内地或者香港是很多发的病例，我们香港大学团队做得也比较好。不单是在肝癌上面，还在肝移植上面，香港第一个成功的肝移植（手术）是在1991年，那个时候团队就是范上达院士带领，我也是他团队一分子。在肝移植手术半年以前，我已经去往英国顶尖的医院学习肝移植的病理。
因为肝癌在香港、内地发病率是很高的，所以我就对肝癌研究很有兴趣，希望多做多一些工作。
《21世纪》：您刚才提到肝癌是内地或者全球比较常见的恶性肿瘤之一，请您简单介绍一下肝癌的发病原理，还有在临床上不同阶段的患者现在治疗的手段有哪些？
吴吕爱莲：乙肝成为肝癌最重要的一个发病的原因，以前香港或者内地乙肝的发病率是10%，现在因为打了疫苗，所以香港就降到7%，这是比较好的现象。但是乙肝感染了的病人还是在的，所以肝癌是一个很重要的疾病，在香港是第三位癌症杀手，在内地是第二的癌症杀手。从治疗来说，比如初期、（肿瘤）小的时候可以用手术切除，但是很多人感染乙肝自己也不知道，往往发病看医生的时候，都是比较晚期的。十几、二十年前肝癌没有很多的治疗方案，如果手术切除不了，就好像是没有什么方案，因为一般的化疗对肝癌是没有什么效用的。
《21世纪》：为什么没有效用？
吴吕爱莲：我不是说新的化疗药，不是标靶药，就一般的化疗没有什么效用。但是，这十几年，很多新的方法出现，比方说标靶治疗、标靶药物，还有最新的免疫治疗也是可以看到有些成果。但是免疫治疗对20%的病人有效，其他的没有效。所以现在虽然治疗方案是多，也是组合的，比方说A+B+C这个组合也是多，但是我们也不是很满意，所以我们就很努力地找出它的高效率的靶点和Biomarker（生物标志）。
《21世纪》：生物标志？
吴吕爱莲：生物标志来怎么帮助病人，还有新的免疫治疗，为什么对20%的病人是有效的？怎么找出这20%的病人？如果找出以后就可以省下治疗的费用，或者是省下病人的时间了。
主流趋势是联合治疗
《21世纪》：请您介绍一下，您的研究团队通过RNA的基因测序，将干细胞（测序），来找到免疫系统的问题，这项研究对于整个肝癌的治疗有什么重大的意义？
吴吕爱莲：我们用单细胞测序或者是RNA测序，可以找到一些特别高效的靶点，还有我们找到肿瘤的微环境，它的免疫怎么起作用的。比如我们最近的研究发现，有些病人术前给他免疫治疗再切除，就发现有些特别的免疫细胞，即CD8+T细胞是增加的。如果病人的CD8+T细胞是增加的，这个对癌症是有效的。
《21世纪》：您刚才也提到了，现在可能单一的治疗并不能取得比较好的成效，是不是未来联合治疗是肝癌的一个主流的趋势？
吴吕爱莲：我觉得一定是，因为第一，新的药不断地研发出来，第二，放射性治疗、免疫治疗、标靶治疗，它们怎么样去配合、怎么样去组合起来，可能是更有效，这是一个重点。
《21世纪》：刚刚也聊到CAR-T细胞治疗在肝癌治疗方面应用的前景，您能再简单介绍一下吗？
吴吕爱莲：CAR-T细胞治疗是比较流行的治疗，但是我觉得肝癌在那方面的疗效，还有待发展、研究，特别是临床的治疗可能还要增加力度，证明这个真的有效。但是这是一个方向。
乙肝的携带者要早发现、早治疗
《21世纪》：刚刚也提到中国有一个比较大的乙肝群体，因为很多人可能担心自己是不是有乙肝，最终都会变成肝癌，在这个中间要做什么来预防？
吴吕爱莲：第一，最重要的，他要知道自己是乙肝的携带者，因为很多人都没有检查，也不知道自己是乙肝的携带者。如果早期的时候，没有肝硬化、没有并发症，是在肝癌发生以前，就用乙肝的药是很有效，副作用也很小，可以有效预防肝硬化或者肝癌。
《21世纪》：应该早发现、早治疗？
吴吕爱莲：是的。
《21世纪》：为什么男性患肝癌的几率比女性要更高一些，从学术的研究上面有什么发现吗？
吴吕爱莲：这个很清楚，男性与女性的发病率大概是4：1，很多人去研究，但是没有一个人有很肯定的答案。但是，比如长期乙肝、慢性乙肝的病人变成肝硬化也是男性的病人多，这个也是比较难解释。
《21世纪》：是因为他们吸烟喝酒吗？
吴吕爱莲：可能是，有些人就是这样说，但是这个是association（关联）的比较，都没有比较确定的evidence（证据）。
女性科学家的独特优势
《21世纪》：科学家讲话就比较严谨。我们知道现在女性在科研当中也是不可或缺的一个重要的力量，作为一名国际知名的女性科学家，您怎么来看女性在科研当中独特的优势，又需要克服什么样的困难？
吴吕爱莲：我觉得女性科学家是有独特的优势。她们都比较细心，还有韧性（persistence），这是很重要的。比如她有家庭，特别有孩子的时候，可能她开始的时候就比较慢一点，但是后来孩子大了，我觉得她们都完全没有问题。我以前带过的博士生、博士后有很多女性的，她们都做得很好，现在是教授了，她们研究的文章也是发表在很知名的医学杂志上，所以我觉得完全没有问题。
《21世纪》：那您自己的个人经历有没有什么可以分享给我们的？
吴吕爱莲：我有两个孩子，我年轻的时候带孩子，他们小的时候，我可能没有男同事做得那么好，但是我的孩子大了以后我觉得完全没有问题，现在我可以说超过了他们。
《21世纪》：后来居上？
吴吕爱莲：是，所以这些女科学家，如果家庭（也很需要自己）的时候，不要灰心，因为医生的（职业生涯是）长久（的），不是单单（只）是前十年。
《21世纪》：这是一场马拉松。
吴吕爱莲：马拉松，你说得对，确实是。
《21世纪》：我们要有耐力，然后坚持下去。
吴吕爱莲：是。
《21世纪》：就像现在内地很流行的一个说法，要留在这个牌桌上。
吴吕爱莲：耐力，女性科学家我觉得是她独特的优势。
大湾区科研合作和转化
《21世纪》：最后想聊一下，现在粤港澳大湾区融合发展的背景下，对于香港基础科研的转化，带来了什么样的变化跟影响？
吴吕爱莲：我觉得那个是必然的，我们的肝病研究国家重点实验室跟大湾区的高校有很多合作，比如举办讲座或者组织学术会议。我们跟内地包括上海或者是北京的（机构）合作很久了，大概20多年了，比如和上海的国家肝病中心（National Cancer Center）的合作等。今年6月我们合作举办了一个肝病前沿的论坛。大湾区有非常突出的优势，就是“官产学研”合作，我们专注于基础研究，他们可以下游做一些抗体，或者药物。
《21世纪》：那我们现在实验室研究的一些成果，有没有在内地做一些应用跟转化的探索？
吴吕爱莲：有的，但是有一个困难，就是标本或者是DNA不能过河。
《21世纪》：这个未来会不会在河套有所突破？
吴吕爱莲：这是我最希望的，这个标本两边都可以使用，可以“过河”，我们去、他们来，也可以共同去研究。这是我的梦想。
《21世纪》：这个对于整个肝癌研究的意义在哪里？
吴吕爱莲：比方说我听说香港特区政府发表财政预算，想把落马洲发展成临床试验中心（Clinical Trial Center），我觉得这个政策是挺好的。因为香港的临床试验在世界上是领先的，在落马洲建立一个临床研究中心，或者是做基础研究也是蛮好的，我觉得对香港，或者是对大湾区内地城市也是很有利的。
开展前沿的科研
《21世纪》：您长期从事科研工作，是否也会觉得科研工作并非一帆风顺，中间也会有起伏？在这过程中，最困难的阶段是什么时候呢？
吴吕爱莲：最困难的时期并不是刚开始的时候，而是在希望发展比较深入、前沿技术的时候，却缺乏资金。因为做生命科学（life science）这类科研的成本非常高。无论是购买试剂（reagent），比如说需要购买抗体，或是进行小白鼠实验，或者是购买消耗品（consumables），这些实验物料都非常昂贵，而且是一次性的。所以当时的困难主要来自财政方面，必须确保每一分钱都要用在刀刃上。
后来慢慢地，资金就逐渐稳定了。最近几年，比如2016年、2022年，我们获得了4200万的RGC资金。这样我们的资金就充裕了很多。以前，我们很羡慕美国和欧洲可以开展一些科研项目，其实我们也有能力去开展，只是当时我们缺乏资金。但现在情况不一样了，我们现在有资金了，可以用这些科研资金投资新的技术、新的研究方向。所以我们的研究变得更加深入广泛，甚至可以实现领先。二三十年前，我们都是跟随别人的脚步。但现在的情况不一样了，所以我们可以开展一些前沿的科研，并发表在顶尖的医学杂志上，这是非常关键的。
《21世纪》：关于您的研究团队推出的香港肝癌分类和欧洲的差异情况，您能简单介绍一下吗？
吴吕爱莲：欧洲有一个分类，就是肝癌分四类，第一期、第二期这样，第一期他们做切除，但是到第二期或者第三期就不切除，因为他们是肝移植，捐肝的人比较多，但是在亚洲捐肝的不是太多，所以我们第二期或者第三期（比较）早的也是切除，这是香港或者亚洲一个特殊的情况，因为我们捐肝的人比较少。 （实习生王潇诺 对本文亦有贡献）
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