21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
2023年10月，诺和诺德以高达13亿美元的价格收购亨利医药（KBP Biosciences）的核心资产Ocedurenone，引发行业广泛关注。该药物是一款第三代非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），旨在通过控制高血压延缓慢性肾病（CKD）进展。
当时，诺和诺德高管Camilla Sylvest指出，Ocedurenone将强化公司在心血管和肾病领域的产品线，并进一步推动公司从糖尿病核心业务向更广阔的慢性病治疗市场拓展。
但时隔大半年，风向逆转。2024年6月，诺和诺德宣布，其从KBP Biosciences（亨利医药）收购的肾病高血压药物Ocedurenone（KBP-5074）三期临床试验CLARION-CKD未能达到主要终点。基于此，公司将在2024年第二季度确认约57亿丹麦克朗（约8.2亿美元）的减值损失。
如今，该事件再起波澜。近日，根据市场消息，2月14日新加坡一家法院的裁决，诺和诺德计划向总部位于新加坡的KBP Biosciences和KBP创始人兼执行董事长黄振华博士寻求8.3亿美元的赔偿。根据裁决，诺和诺德声称KBP隐瞒了2期临床的数据，这些数据揭示了药物ocedurenone未能达到预期疗效，而表面上乐观的数据，实则源于试验中某一临床站点存在的质量与合规性问题。
另外，根据裁决，在KBP向其控股公司转让3.391亿美元并宣布5.785亿美元股息后，诺和诺德试图冻结KBP的资产。
有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，新药研发是一个复杂且高风险的过程，涉及从药物发现到临床试验，再到市场上市的多个阶段。新药从研发到上市通常需要10年以上的时间，且研发成本可高达25亿美元。此外，不同国家和地区的药品监管法规复杂多变，增加了研发的不确定性。因此，新药研发不仅周期长、资金投入巨大，还面临法规合规性和市场竞争等多重挑战。
“企业需要考虑的问题是，要引进哪个项目，或者开始研发哪个项目，要非常了解市场需求以及评估好背后的投入风险。”该分析师认为，创新药企选择产品管线有点像博弈，在选择时就要规划好后续。
科学假设与现实的鸿沟
在2023年10月16日，诺和诺德和亨利医药（“KBP Biosciences”）共同宣布，诺和诺德以高达13 亿美元的价格从亨利医药收购ocedurenone。根据当时诺和诺德披露的信息，此次收购取决于Ocedurenone是否获得相关的监管批准与其他惯例条件，预计将在2023年底之前完成。
Ocedurenone是由亨利医药自主研发的一款新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），通过选择性地拮抗盐皮质激素受体，阻止醛固酮发挥作用，促进排尿，阻断RAAS通路，降低血压。Ocedurenone是第三代MRA药物。
公开信息显示，该药物的优势较为凸显。与甾体类MRA（如螺内酯和依普利酮）相比，高选择性的ocedurenone副作用更小。同时，Ocedurenone 具有抗炎和抗纤维化作用，对心肾具有保护作用。此外，在控制晚期肾病（3b和4期）的RHTN方面有很好的作用，具有极低的脱靶效应，如发生高钾血症的风险较低。由于高钾血症的风险增加，特别是当eGFR<45mL/min/1.73 m2和/或血钾>4.5mmol/L时，螺内酯不适用于CKD人群。这意味着尚未被满足的临床需求有可能被Ocedurenone 弥补。
让诺和诺德花费重金押注的赛道背后也具有较大的市场需求。相关临床数据显示，全球约8.5亿人受CKD困扰，高血压是其主要合并症，但现有药物因高钾血症等安全性问题受限。而在Ⅱb期临床试验中，Ocedurenone在难治性高血压患者中显示出显著的降压效果，收缩压最高降低10.2 mmHg，同时其安全性优于传统MRA类药物。
也是基于此，诺和诺德想要通过收购构建“糖尿病一心肾代谢”全链条布局，而Ocedurenone也被予以重任，被视为该链条的关键拼图。
然而，2024年6月26日，诺和诺德宣布其药物Ocedurenone在治疗高血压合并慢性肾病(CKD)的Ⅲ期CLARION-CKD研究中未达到主要终点，导致公司确认了约57亿丹麦克朗的减值损失。试验设计中，包含所有受试者完成12周治疗后进行预先指定的期中分析。根据独立的数据监测委员会对期中分析的评估结果，试验达到了预先指定的无效标准。这意味着试验没能达到其主要终点，即治疗第12周收缩压较基线变化，诺和诺德决定终止CLARION-CKD试验。
基于CLARION-CKD试验的失败，诺和诺德确认了57亿丹麦克朗（约8.2亿美元）的减值损失。这也导致2024年的营业利润增长比2024年1月1日至3月31日财务报告中所述的营业利润展望下降大约6个百分点。
从MRA的药物竞争格局来看，第三代MRA被视为突破性方向，但Ocedurenone的失败凸显同类药物的开发风险，此前就有章可循。例如，拜耳的非奈利酮（Finerenone）于2021年获批用于糖尿病相关CKD，但其适应证范围有限；阿斯利康的Balcinrenone在与SGLT-2抑制剂联用的研究一直在继续，该药试图通过多靶点协同增效，但目前Ⅲ期结果尚未公布。
创新药物的研发并非易事。从研发投入到市场推广，每一个环节都充满了挑战。前述分析师对21世纪经济报道记者分析指出，创新药物的研发成本高昂，往往需要数亿美元的投资和数年的时间。而且，即使药物研发成功，还需要经过严格的临床试验和监管审批，才能最终上市销售。
这也意味着，对于创新药企来说，制定并执行合理的投资布局策略显得尤为关键。
战略扩张与研发风险的平衡
随着医药科技的不断发展，新的治疗方法不断涌现，患者需要更多的选择。与此同时，市场竞争的激烈让创新药企倍感压力。
全球范围内，真正的FIC和BIC数量几何？license-in的me-too和me-better又占几何？在激烈的市场竞争中，它们能否立足？当前，拥有强大研发平台以支撑收入的Biotech公司又有多少？能真正成长为大公司的更是寥寥无几……
根据灼识咨询数据，从2016年至2021年，全球医药研发费用从1,600亿美元上涨至2,120亿美元，年复合增长率为5.8%。在全球经济增长缓慢的大背景下，医药市场整体监管趋严，全球医药行业研发投入将继续保持低速增长。到2026年，预计全球医药公司药品研发投入将会达到2,540亿美元，年复合增长率较2016至2021年将会再下降2.1%。
然而，在研发费用低速上升的同时，新药研发成功率却在不断降低。根据Pharma Intelligence公司的报告，整体I期临床进入Ⅱ临床的成功率为52%，Ⅱ期临床进入Ⅲ临床的成功率为28.9%，Ⅲ期临床后进入NDA/BLA阶段的成功率为57.8%，NDA/BLA后获批的成功率为90.6%。其中，小分子在研药物做完Ⅲ期临床最终获批上市的成功率仅为7.5%。因此，中国药企的研发投入占比近年来持续提高。另据药智数据统计，2021年中国规模药企的研发投入达到233亿美元，其中百济神州、复星医药和中生制药的研发投入分别达到92.16亿元、38.34亿元和36.77亿元。预计到2026年，中国药企的研发投入将达到405亿美元，年复合增长率为11.7%。
有业内人士直言，Ocedurenone的案例为生物医药行业提供了多重警示。一方面，在临床转化风险层面，Ⅱ期到Ⅲ期的“死亡之谷”仍是新药研发最大黑洞，需更严谨的转化医学研究设计；另一方面，在并购估值争议层面，13亿美元收购一款Ⅲ期阶段药物是否溢价过高？对比2023年Inversago收购价（10.8亿美元），KBP的这笔交易可能因Ⅱb期数据的亮眼表现而定价较为激进；此外，在适应证选择层面，CKD领域机制复杂，单纯依赖单一生物标志物（如血压）可能不足以支撑疗效，需更全面的疾病模型。
当下，面对高难度的研发，药企也需要不断提升自身的研发能力和市场竞争力，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地。
有不具名药企高管在接受21世纪经济报道记者采访时强调，在全球市场背景下，药物研发的“效率”至关重要。一是，投资的效率，需要了解投在哪里，要确保资金精准投入，发挥最大效益；二是，每个项目都有优化的空间，现在有诸多AI技术和数字化手段，企业应探索AI在研发流程中的应用，如筛选分子、确定目标病种及患者群体；三是，在投资之前，必须深入了解产品特性，明确其目标市场定位，是在中国做还是国际市场，是否有通路。尤其对初创企业的高管来说，这是一个巨大的挑战，需要有全面理解，做好匹配。
“一方面，注重效率就是理解你的产品特性、理解你的核心竞争力，不要再盲目地去尝试，而是应该明确你的产品组合应该朝哪个方向发展；另一方面，谨慎布局就是在对待资金时需要非常慎重，稳健的发展好过爆发式扩张。这点对于企业来讲知易行难，因此我觉得真正的职业经理人和创始人需要长远地看待公司发展，不要为了短期利益而盲目行动。”上述药企高管强调。
诺和诺德因Ocedurenone药物Ⅲ期临床试验失败导致的8.28亿美元减值损失，既反映了单一项目的失败，也凸显了创新药研发领域的高风险高回报特性。对于行业而言，如何在科学理性与商业野心间找到平衡，将是永恒课题。但可以确定的是，尽管遭遇挫折，诺和诺德代谢病领域绝对龙头的地位目前无法撼动。
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