21世纪经济报道记者季媛媛 见习记者李佳英 上海、广州报道
北京时间2024年10月7日17:30，2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，授予维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰“发现microRNA（miRNA，即微小RNA）及其在转录后基因调控中的作用”的重要贡献。
近年来，基因相关领域成果丰硕。2023年，科学家考里科·卡塔林和医学家德鲁·韦斯曼因发现核苷基修饰并开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗，而被授予当年的诺贝尔生理学或医学奖。
RNA技术的连续获奖也使其应用前景备受瞩目。在核酸药物领域，mRNA、siRNA、反义寡核苷酸（ASO）等均已成药，并展现出巨大的市场前景。QYResearch调研团队报告显示，预计2030年全球RNA生物制药市场规模将达到1055亿美元。
在miRNA的应用方面，虽然已有研究揭示了其在多种疾病中的潜在作用，但距离商业化临床应用仍有一定距离。多位业内人士表示，目前看来，miRNA在诊断领域的应用前景或大于治疗。
核酸药物能否趁势起飞？Cytiva中国基因药物事业部总经理袁铭表示，核酸药物商业化之路仍面临重重阻碍。“目前已上市的小核酸多以GalNac或者LNP的方式进行递送，这些递送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的递送一直是行业内研究和探讨的话题，另外如何保证小核酸药物在递送过程中不被降解，顺利地通过细胞膜进入细胞中发挥作用都是目前存在的挑战。想要获得长期稳定的发展，企业都需要着眼在未满足的临床需求上，从源头进行创新，开发新的适应症靶点，研发具有市场差异化的管线。”
受青睐的RNA技术
诺贝尔生理学或医学奖于1901年首次颁发，该奖颁发给“在生理学或医学领域做出最重要发现的人”。截至2024年已颁发115次（9次没有获奖），主要颁发给生理学、遗传学、生物化学、代谢学、免疫学等领域。
本届诺贝尔生理学或医学奖的有力角逐者既有遗传与免疫领域的Car-T（嵌合抗原受体T细胞免疫）疗法，也有近年因具降糖减重作用而在风口浪尖上的GLP-1受体激动剂药物。此外，使用计算机程序预测蛋白质结构、发现cGAS酶（环状鸟苷酸-腺苷酸合酶）、发现基因组印记等成果的所有者也被视作热门获奖选手。
其实，这两年与基因相关领域的成果颇丰。在2023年，科学家考里科·卡塔林和医学家德鲁·韦斯曼因“发现核苷基修饰，从而开发出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而获奖。
在RNA家族中，除了编码蛋白质的RNA，还有非编码RNA（ncRNA）。ncRNA又可被分为长链非编码RNA（IncRNA，超过200bp）和小RNA（small RNA，50bp以下），后者包括miRNA（微小RNA）和siRNA（小干扰RNA）。
早在1993年，本届获奖者之一维克托·安博斯在线虫中发现了第一个miRNA lin-4，并将自己的成果发表在 Cell 杂志。另一获奖者加里·鲁弗肯几乎与同一时期探索出了 lin-4 的3’UTR调控机制。由此看来，从第一个miRNA被发现至今，已超30年。
据了解，miRNA在基因调节中发挥着至关重要的作用。本届获奖者发现了miRNA在细胞中控制基因活性的关键调节机制，也揭示了一个全新的基因调节原则。
此后，随着研究的深入，更多科学家发现miRNA不仅限于调控发育，还在胚胎与个体发育、细胞命运及肿瘤发生发展过程中发挥重要的调控作用。
例如，在肺癌中低表达的miR-34具有肿瘤抑制的特点，利用“miRNA替代治疗”方案（MicroRNA Replacement Therapy），即通过化学合成miR-34a mimics在脂质体转染试剂的作用下递送到小鼠体内，可以发挥抑制非小细胞肺癌的作用。
另有复旦大学于文强教授课题组研究发现，定位于细胞核中的miR-339可以靶向增强子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌细胞增殖生长，为肿瘤的治疗提供潜在的治疗策略和线索。
从事线虫研究十数年并与本届两位获奖科学家相识的中国科学技术大学生命科学学院教授光寿红介绍称，miRNA的作用机制多样。例如，miRNA可以通过序列互补的方式与信使RNA（mRNA）结合，进而影响mRNA的翻译过程或导致其降解。
miRNA诊断前景或大于治疗
基础研究是机理发现，应用则是后续落地。
其实，miRNA已吸引了众多Biotech的瞩目。目前，已有十几款miRNA药物进入临床阶段，其适应症广泛覆盖实体瘤、亨廷顿病、NASH、心衰及丙肝等。Abivax、Regulus Therapeutics、EnGeneIC、Cardior Pharmaceuticals、Transcode Therapeutics等多家企业均有所布局。
在国内，命码生物聚焦开发miRNA诊断或治疗药物，并于2021年与金斯瑞合作开发KRAS为靶标基因的RNAi治疗药物和以miR-214为靶标基因的适应于多种抗肿瘤细胞逃逸的RNAi治疗药物。
而从业界实践来看，已上市的小核酸药物类型主要是靶向核酸的反义寡核苷酸（ASO）和siRNA，miRNA疗法尚显小众。
一方面，在科学研究层面，miRNA仍与发育等的具体关联有待探索。另一方面，企业或更青睐成熟技术路线。
光寿红表示，miRNA作为药物的潜在应用虽然存在一定机遇，但面临的挑战同样巨大，miRNA仍需要进一步阐明其与疾病之间的具体关联，以及探索将其应用于药物研发等领域的路径。制药企业可能更倾向于采用更为成熟的技术路线进行研发。
在业内人士看来，虽然已有研究揭示了miRNA在多种疾病中的潜在作用，包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等。但此类基础研究成果距离商业化临床应用仍有一定距离，整体看来，miRNA诊断前景大于疾病治疗。
清华大学药学院教授廖学斌也表示，miRNA作为治疗手段目前并不具备明显的竞争优势。从这一角度来看，miRNA更适合用于诊断应用，而非直接作为治疗手段。
另据了解，包括血液、唾液和尿液在内的多种体液中均可发现miRNA，并且在体液中miRNA 是可定量的且非常稳定。出于这些原因，miRNA 作为非侵入性生物标志物正成为包括癌症在内几乎所有人类疾病的理想候选生物标志物。
基于miRNA的癌症筛查正成为一个不断发展的市场，以胃癌筛查为例，胃镜检查是胃癌筛查及诊断的金标准，而miRNA液体活检技术可以作为补充检测手段。
在胃癌诊断领域，专注于miRNA技术的觅瑞集团在2024年5月递交港股IPO申请，其全球首款且唯一获批的血液胃癌分子诊断试剂产品已在新加坡、欧盟、美国等地获相关认证。据其招股书披露，旗下亦有针对肺癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌等多个癌症，以及肺动脉高压与心衰心血管疾病的管线产品，均为基于血液的miRNA检测试剂盒。
深耕miRNA领域的企业亦被资本市场看好，觅瑞集团于2023年7月完成5000万美元D轮融资，投后估值6亿美元。
另根据21世纪经济报道记者查询相关数据，已有数家企业miRNA诊断试剂盒相关产品获批。例如，骏实生物已有获批产品，7种微小核糖核酸（microRNA）检测试剂盒（PCR荧光探针法），主要用于对肝细胞肝癌患者进行动态监测以辅助判断疾病进程或治疗效果。此外，晋百慧生物与命码生物的获批的检测试剂盒产品则分别针对肠癌与胰腺癌检测。
核酸药物治疗前景几何？
连续两年获诺贝尔奖，RNA技术的应用前景收获大众瞩目。
QYResearch调研团队报告“全球RNA生物制药市场报告2024—2030”预计，2030年全球RNA生物制药市场规模将达到1055亿美元，未来几年年复合增长率CAGR为16.6%。
目前，mRNA、siRNA、反义寡核苷酸（ASO）等已成药。其中，多款mRNA疫苗近两年在传染病和肿瘤治疗领域备受关注，包括艾美疫苗、沃森生物在内的国内外企业已搭建mRNA疫苗技术平台。此外，默沙东和Moderna、罗氏和BioNTech正在联合开发针对癌症的疫苗。
再聚焦至小核酸药物领域， 因其“治本”潜力，更被业界看好。信银资本在报告中指出，2023年全球小核酸药物整体销售规模约42亿美元，2016-2023年的CAGR达137.1%，未来随着针对大适应症的临床管线推进，预计市场规模将快速增加。
从原理上看，小核酸药物在理论层面具备调节任意基因表达的能力，预示着其可直接作用于上游，精准调控致病蛋白质的表达水平，从源头上拔除“致病”根源。它规避了因蛋白质复杂结构而引发的一系列挑战，同时也突破了蛋白质成药性方面的固有局限。
国金证券指出，随着新型的化学修饰、递送系统的推出，核酸药物的开发成功率有望提升。核酸药物不再仅局限于罕见病领域，已成功进军慢病市场，肿瘤市场亦有突破可能，市场空间大大提升。其中，血脂异常和乙肝“功能性治愈”是两大具备潜力的细分领域。
在此背景下，一众制药企业亦积极涉足该领域。例如，诺华研发的靶向PCSK9 siRNA降胆固醇疗法于2023年中国上市，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals联合开发的ASO疗法Eplontersen获FDA批准上市。
袁铭分析称，小核酸药物相较于传统小分子及单抗药物具备独特优势，包括靶点广泛、特异性强、药效持久、研发成功率高等，再兼之资本助力，市场规模得以不断扩大。历经数十年曲折发展，小核酸药物至2016年始现显著增长态势。再至近两年，其获批上市速度明显提速，2023年即有四款新药面世。
在全球范围内，虽然该市场仍处于发展初期，但中国已涌现众多积极布局的企业。袁铭表示，国内的小核酸药物发展从2023年开始进入快车道，目前国内已有26款药物进入临床阶段，预计未来三到五年将有更多商业化药物面世。同时，中国小核酸市场已构建起完整的行业生态链，设备产能亦达全球领先水平；部分国内企业正致力于研发新型递送技术，以突破肝靶向以外的递送瓶颈，为更多难治性疾病提供创新治疗方案。
从企业视角来看，跨国医药巨头（MNC）、中国本土传统制药企业以及生物技术公司（Biotech）在小核酸药物研发方面各有所长。思合基因创始人兼CEO王海盛表示，MNC等大型制药企业的优势主要体现在临床研究与商业化推广方面，而Biotech公司则凭借其创新能力在激烈的市场竞争中立足。
然而，国内小核酸药物商业化之路仍面临重重阻碍，RNA分子的不稳定性和递送系统的开发难度使得RNA药物的生产和储存颇具挑战。袁铭进一步表示，多数药物仍处于临床早期阶段、国内尚无自主研发新药上市，而企业搭建符合GMP要求的厂房设计亦存在挑战。
囿于小核酸药物面临多重技术挑战，在研发与商业化全链条的布局方面，与合同研发生产组织（CXO）企业合作似乎已成为众多制药企业的优选。
王海盛直言，在整个化学、制造与控制（CMC）流程中，小核酸药物有其独特性，特别是在合成工艺与质量控制环节。尽管小核酸在监管上被归类为化学药品进行管理，但其合成过程具有特殊的要求，与小分子化学药物存在较大差异。他建议，与CXO企业的合作中，研发型企业应充分利用各自的专业优势，即Biotech企业应专注于创新与药物发现，而CXO企业则应高效完成高合规性的开发工作，以实现双方优势互补。
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