21世纪经济报道记者林昀肖 实习生姜伊菲 北京报道 “过去40年间，NENs的发病率提高了6倍，这样的变化与诊断技术的进步有一定关系。随着医疗科技的发展，诊断精度提高，从而使得更多此类肿瘤被发现。”近日，中国医学科学院北京协和医院肿瘤内科主任医师白春梅教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示。
近年来，全球神经内分泌肿瘤（NENs）的发病率普遍升高，显示出地域间的显著差异性。根据中国医学杂志相关文献整理数据，欧美国家NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。此外，NENs的发病部位在不同地区表现出明显的差异性，如在欧美最常见的发病部位是小肠，而在亚洲，特别是中国，胰腺、直肠和胃的发病率较高。这种地理差异不仅影响了发病率，也对患者的治疗和预后产生了影响。
值得注意的是，多数NENs为无功能性肿瘤，其临床表现不明显，常常在无明显症状情况下被偶然发现，增加了诊断的挑战。患者确诊往往需要经历7-8年的时间，且常伴随肿瘤转移。白春梅教授也指出，中国神经内分泌肿瘤治疗虽然已取得一定进展，但在实际应用中仍需提高治疗的规范化水平，并通过多学科团队协作实施，旨在为患者提供既规范又个性化的治疗方案，以延长生存期和提高生活质量。
40年来发病率提高6倍
据介绍，神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰NEN最常见。神经内分泌肿瘤（NEN）又分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor NET）和神经内分泌癌（neuroendocrinecancer）。
全球NENs的发病率普遍升高，但不同地区间存在显著的差异。欧美国家NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。根据中国医学杂志相关文献整理数据，美国2016年的标化发病率为8.4/10万，肯塔基州甚至达到10.5/10万；英国2013至2015年间的发病率为8.6/10万，意大利2018年为6.4/10万。相比之下，日本2016年的胃肠胰NEN标化发病率为3.52/10万。
白春梅教授介绍，近40年来，NENs发病率已提高6倍，发病率的持续上升与诊断技术水平的提高有关。神经内分泌肿瘤起源于全身各个器官的神经内分泌细胞，具有很强的异质性，使得诊断相对困难。但随着科技的发展和进步，神经内分泌肿瘤的诊断水平已显著提升，从而导致病例的发现率逐年增加。
同时，NENs的好发部位在不同地区也呈现明显差异。白春梅教授进一步表示，在欧美国家，NENs最常见的发病部位是小肠；而在亚洲，尤其是中国，统计数据显示最常见的发病部位是胰腺，其次是直肠和胃，小肠和结肠的发病率相对较低。这种地区差异也影响了患者的生存和预后。
此外，在临床表现方面，NENs与常见肿瘤有所不同。白春梅教授指出，大部分NETs是无功能的，患者可能多年无任何症状，因此临床上也无特异性表现。尤其是胃肠胰神经内分泌瘤，大约70%属于无功能性肿瘤，多在例行健康检查中意外被诊断。而一些非特异性的肿瘤相关临床症状，如压迫感、梗阻、出血和转移征象也可能导致NENs的发现。
根据《中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2022年版）》，中央型肺NEN常表现为呼吸道相关症状，例如咳嗽、咯血和胸痛；而胸腺和周围型肺NEN则多在体检中偶然发现。胰腺NEN可能引发梗阻性黄疸、胰源性门脉高压和胰腺炎等症状；胃NEN则可表现为腹痛、腹胀、反酸、嗳气和烧心等，若肿瘤体积较大，还可能导致消化道梗阻和出血。肠道NEN的表现则包括腹痛、腹胀、排便习惯改变、肠梗阻和消化道出血等。
《健康中国行动—癌症防治行动实施方案（2023—2030年）》中提到，到2030年，中国的癌症防治体系将进一步完善，通过危险因素的综合防控、癌症筛查及早诊早治的能力显著增强，规范诊疗水平稳步提升，旨在遏制癌症发病率和死亡率上升趋势，总体癌症五年生存率预计达到46.6%，从而有效控制患者的疾病负担。因此，对于NENs，采取一些措施进行筛查同样十分重要。
筛查手段之一是外周血化验肿瘤标记物。白春梅教授表示，对于功能性神经内分泌瘤，存在一些特定的标记物，如内分泌激素和生物胺类物质，这些可以帮助诊断功能性神经内分泌瘤。无功能性神经内分泌瘤患者外周血中目前尚无特异的肿瘤标记物。
但与此同时，白春梅教授也坦言，对于无功能性神经内分泌瘤，尽管存在如嗜铬粒蛋白A（CgA）这样的标记物，但这些标记物由于受到多种因素如药物、饮食和肾功能的影响，特异性并不高，因此在国内尚未广泛用于早期筛查和早期诊断，一般只是用于科研研究。
“如果外周血CgA水平升高，影像学检查发现肿物，特别是针对生长抑素受体的功能显像如Ga68PET-CT检查，可以帮助医生发现可能的患者，但最终需要组织病理学明确诊断。”白春梅教授分析称。
然而，对于神经内分泌肿瘤的确切诱因，目前还没有一个明确的说法。白春梅教授坦言，一部分患者可能有遗传因素，在这类遗传性病例中，如果家族中有其他成员检测出基因变异，则该家族中可能有多人患病，该类遗传性病例的发病年龄通常较年轻。而其它可能的诱因尚不清。
“规范化”+“个体化”治疗如何实现
总体而言，NETs的发病过程通常较隐匿，其临床表现缺乏特异性。且大部分NET为无功能性肿瘤，少数功能性神经内分泌肿瘤随着病情的发展出现与分泌的激素或生物胺相应症状。因此，白春梅教授指出，无功能性神经内分泌瘤从发病到确诊，患者有可能经历了大约7到8年的时间，这一过程有可能伴随着肿瘤的转移。
在治疗方面，NETs的治疗策略可能包括手术、生长抑素类似物、化疗、靶向药物、局部介入治疗和放疗等。然而，白春梅教授也强调，具体的治疗方案需要根据肿瘤的部位、分级、分期、肿瘤负荷、进展快慢以及患者是否出现过多激素的症状来确定。
白春梅教授进一步解释称，考虑到神经内分泌瘤患者的生存期相对较长，且大部分患者在诊断时肿瘤已发生转移，治疗选择需根据患者的具体情况综合考虑。多学科团队将对患者的转移情况、对药物治疗的反应、是否适合手术及是否能介入治疗进行评估。“例如，对部分肝脏转移的情况，介入治疗如射频消融可以直接消除肿瘤，这种方法通常不需要开刀，能有效提高患者的生存和改善生活质量。”
“而对于胃肠胰神经内分泌瘤的转移，其进展速度可能快也可能慢。因此，在治疗决策时，如果肿瘤负荷较小，进展缓慢可以考虑先行观察，观察期间定期评估肿瘤的生长速度。”白春梅教授分析称。
然而，如果肿瘤转移迅速，则需及时进行干预。白春梅教授指出，在胃肠胰神经内分泌瘤中，约80%患者的肿瘤细胞表面具有生长抑素受体表达。生长抑素类似物可与这些受体结合，阻断肿瘤细胞的信号传导，从而抑制肿瘤的增殖、生长和迁移，起到抗肿瘤作用。
因此，生长抑素类似物是治疗神经内分泌瘤的重要药物，近年来，对其相关制剂的研发已成为神经内分泌代谢领域的热点。目前，诸如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽等药物已被批准用于NETs的治疗。
临床效果方面，以生长抑素类似物兰瑞肽为例，该药物在治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤患者中显示出抗增殖效果。一项针对GEP-NETs患者的III期临床研究的终期分析表明，与安慰剂相比，兰瑞肽能显著延长这类患者的无进展生存期。2024年4月，上海复旦大学附属肿瘤医院首次开出了新获批的用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）的处方。
然而，在中国，神经内分泌肿瘤的治疗面临诸多挑战。尽管抗癌协会和CSCO神经内分泌肿瘤专委会等机构发布的共识和指南推荐了如生长抑素类似物和多种靶向药物可作为神经内分泌瘤的一级治疗选择。然而，当涉及到具体的临床应用，特别是制定治疗决策时，确切的治疗路线还缺乏明确的指导。
白春梅教授认为，由于神经内分泌肿瘤的生物学行为多变，过去二十年的研究和临床实践显示，这些肿瘤的发展速度和肿瘤负荷存在显著差异，对同一治疗手段比如化疗的敏感度也不同，需要根据肿瘤的具体特性来制定个性化治疗计划。
“因此，尽管存在推荐的可选择药物清单，实际选择何种治疗方案，包括是采用生长抑素类似物还是靶向治疗作为一线治疗，需由临床医生根据患者的具体病情进行综合分析和决策。”白春梅教授强调，“神经内分泌肿瘤的治疗，既要做到规范化，也要做到个体化，综合治疗才合适。”
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