南开大学化学学院研究员刘书琳团队近日成功开辟出一条广谱抗甲流新路径，该策略通过同步降解病毒复制核心的多个关键组件，从根本上瓦解病毒的进化优势，为开发下一代强效、持久且广谱的抗流感药物奠定了坚实基础。相关研究成果近期在国际学术期刊《美国化学会志》上发表。
据研究团队介绍，甲型流感病毒因其高变异率能够轻易规避宿主免疫反应和现有药物的攻击。当前临床使用的抗病毒药物通常只能针对病毒的单一靶点，这使得病毒极易通过变异产生耐药性，导致药物效果大打折扣，广谱疗效受限，全球范围内亟需全新的治疗策略。
PROTAC介导的多病毒蛋白降解的示意图。新华社发
刘书琳介绍，该团队开发了一种名为“多路复用PROTAC”的抗病毒策略。其核心机制在于巧妙地利用了靶向病毒RNA中一段高度保守、被视为“通用密码”的5’非翻译区。基于此，他们团队的研究人员设计了一种多功能PROTAC分子，该分子一端能精准识别并结合病毒“通用密码”，另一端则负责招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统——蛋白酶体。这种设计使得该分子如同一位“特洛伊木马”，进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白打上“销毁”标记，进而引导细胞机器将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
团队的实验结果表明，该多重PROTAC策略展现出优异的抗病毒性能。它不仅能够以浓度依赖的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用可持续超过48小时，其持续性和效力均显著优于单靶点对照药物。尤为关键的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。这意味着病毒若要逃逸，必须同时在多个关键靶标上发生有效的逃逸突变，这为病毒设置了一道在自然进化中难以逾越的障碍，降低了耐药风险。此外，该策略对多种流感病毒株均显示出广谱活性，凸显了其作为广谱抗流感药物的潜力。
审稿人评价指出，该策略的通用性也为未来应对其他快速变异病毒提供了全新的技术路径与想象空间。
南开大学化学学院研究员刘书琳团队近日成功开辟出一条广谱抗甲流新路径，该策略通过同步降解病毒复制核心的多个关键组件，从根本上瓦解病毒的进化优势，为开发下一代强效、持久且广谱的抗流感药物奠定了坚实基础。相关研究成果近期在国际学术期刊《美国化学会志》上发表。
据研究团队介绍，甲型流感病毒因其高变异率能够轻易规避宿主免疫反应和现有药物的攻击。当前临床使用的抗病毒药物通常只能针对病毒的单一靶点，这使得病毒极易通过变异产生耐药性，导致药物效果大打折扣，广谱疗效受限，全球范围内亟需全新的治疗策略。
PROTAC介导的多病毒蛋白降解的示意图。新华社发
刘书琳介绍，该团队开发了一种名为“多路复用PROTAC”的抗病毒策略。其核心机制在于巧妙地利用了靶向病毒RNA中一段高度保守、被视为“通用密码”的5’非翻译区。基于此，他们团队的研究人员设计了一种多功能PROTAC分子，该分子一端能精准识别并结合病毒“通用密码”，另一端则负责招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统——蛋白酶体。这种设计使得该分子如同一位“特洛伊木马”，进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白打上“销毁”标记，进而引导细胞机器将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
团队的实验结果表明，该多重PROTAC策略展现出优异的抗病毒性能。它不仅能够以浓度依赖的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用可持续超过48小时，其持续性和效力均显著优于单靶点对照药物。尤为关键的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。这意味着病毒若要逃逸，必须同时在多个关键靶标上发生有效的逃逸突变，这为病毒设置了一道在自然进化中难以逾越的障碍，降低了耐药风险。此外，该策略对多种流感病毒株均显示出广谱活性，凸显了其作为广谱抗流感药物的潜力。
审稿人评价指出，该策略的通用性也为未来应对其他快速变异病毒提供了全新的技术路径与想象空间。
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