中国科学院西北高原生物研究所研究团队，通过多组学技术揭示了牛远缘杂交后代雄性不育的分子机制，并为理解家畜精子发生关键事件的分子调控提供了重要模型。
研究团队系统绘制了普通牛、牦牛、普通牛与牦牛的杂交F1代（犏牛）和回交一代（BC1）睾丸细胞各生精阶段生殖细胞及体细胞的转录特征图谱。结果发现，普通牛和牦牛睾丸中存在7种精原细胞、10种精母细胞和11种精子细胞亚型，而犏牛睾丸中仅鉴定出7种精原细胞和6种初级精母细胞亚型，表明其生精过程存在严重阻滞。犏牛精母细胞在减数分裂I前期的双线期到终变期停滞，并伴随DNA双链断裂修复缺陷及性小体形成受损。相比之下，回交一代睾丸中出现了圆形和少量长形精子，生精阻滞得到缓解，且其长形精子经显微授精后可支持胚胎发育。
进一步的分子机制分析揭示，犏牛生精细胞中有42.23%的基因表达异常，其中精母细胞中68.72%的异常表达基因在回交一代中恢复正常。特别值得注意的是，有40余个X连锁基因在犏牛粗线期精母细胞中异常高表达，但在回交一代中恢复至正常水平，提示性染色体失活异常是导致不育的关键因素之一。这些发现表明，减数分裂I前期的缺陷是犏牛精子发生失败的主要原因，其根源在于生殖细胞中特定基因集的失调。
基于Dobzhansky-Muller杂交不兼容模型，研究团队发现在回交一代中表达恢复的661个基因携带有基因组结构变异。这些变异在精原细胞中与基因上调相关，在精母细胞中则与基因下调相关。结合蛋白质组数据，团队鉴定出24个在犏牛精母细胞中表达和蛋白丰度均异常、但在回交一代中恢复的基因，其中包括TDRD1、CLGN、CDK5RAP2和DDHD1等已知精子发生功能基因。
研究为筛选影响犏牛精母细胞粗线期DSBs修复和性染色体失活的关键分子及其调控通路提供了数据集，从而在分子遗传学层面为探寻犏牛雄性不育的诱因和制定遗传矫正策略奠定了基础。同时，这项工作有助于阐明牛精子生成的分子调控网络，为大型哺乳动物的精子发生提供了重要的见解，并为探索大型动物物种形成和生殖隔离机制提供了重要信息。
相关研究结果以Dynamic regulation of spermatogenesis and hybrid sterility revealed by single-cell analysis in yak and cattle 为题，发表在Molecular Biology and Evolution上。研究工作得到国家重点研发计划，国家自然科学基金等的支持。
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普通牛和牦牛杂交后代和回交睾丸组织单细胞图谱分析
普通牛、牦牛、犏牛及BC1各类生殖细胞亚型中携带基因组结构变异的差异表达基因
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