近日，中国科学院上海营养与健康研究所揭示了人源IL-17受体家族新成员IL-17REL在炎症性肠病（IBD）中的保护作用，明确了其在IBD易感性中的关键功能。研究发现，IL-17REL可作为特异性的内源性“诱饵受体”，通过竞争性阻断IL-17家族细胞因子与其经典受体的结合，抑制IL-17信号通路的激活及下游炎症相关基因的表达，进而限制肠道炎症反应并抑制IBD的发生与发展。
该研究分析了IBD患者组织样本，并结合RNA原位杂交和免疫组织化学等手段，首次证实IL17REL可在巨噬细胞、T细胞和B细胞等免疫细胞中被诱导表达，明确了转化生长因子β在其诱导表达中的关键作用。
研究显示，IL-17REL蛋白依赖于ATP-P2RX7-GSDMD通路释放至胞外。胞外IL-17REL以浓度依赖的方式竞争性结合IL-17RA识别的多种IL-17配体成员，从而抑制IL-17信号下游炎症因子基因的表达。同时，人源IL-17REL蛋白与小鼠来源的IL-17A、IL-17C及IL-17F，表现出较强的交叉结合能力。在体内实验中，人源IL17REL基因敲入小鼠，可缓解TNBS诱导的小鼠结肠炎病理表现。
基于遗传学研究发现IL17REL存在两个与IBD相关的单核苷酸多态性突变位点，研究通过功能实验验证了这些突变的致病机制。体外实验表明，突变型IL-17REL蛋白丧失了与IL-17A、IL-17C和IL-17F的结合能力，并失去了对IL-17信号通路的拮抗作用。在体内模型中，携带突变型IL17REL基因的敲入小鼠，完全丧失了野生型IL-17REL在TNBS诱导性结肠炎中的保护效应。研究进一步评估了IL-17REL重组蛋白的治疗潜力。结果显示，系统性给药野生型IL-17REL蛋白能够改善TNBS诱导的小鼠结肠炎，而突变型IL-17REL蛋白不具备治疗效果。
上述研究鉴定并阐明了IL-17家族的诱饵受体IL-17REL，解析了其表达调控机制及免疫功能，并明确其功能性突变是IBD的重要遗传致病因素之一。这为理解IBD的发病机制提供了新的理论框架，也为开发靶向IL-17信号通路的创新治疗策略提供了新的潜在靶点。
相关研究成果发表在《自然-免疫学》（Nature Immunology）上。研究工作得到国家自然科学基金和国家重点研发计划等的支持。
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野生型而非突变型IL-17REL蛋白通过竞争性结合IL-17配体成员并抑制下游基因表达，以实现治疗炎症性肠病效果
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