基于基因编辑技术的“细胞记录仪”以前所未有的细节捕捉到小鼠的发育过程。10月8日，两个独立的科研团队分别在《科学》和《细胞》发表研究成果。其中一个团队记录了一个受精卵发育成两周大胚胎的逐细胞发育过程；另一个团队则捕捉到了器官形成过程中胚胎的大部分细胞的分裂情况。
通过在小鼠胚胎细胞分裂过程中引入并追踪突变，研究人员绘制出细胞之间的关系图谱。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
这两项研究都源于20世纪80年代初的一项里程碑式工作：首次也是至今唯一完整绘制出动物发育图谱的研究。英国生物学家John Sulston仅用显微镜观察了线虫秀丽隐杆线虫从卵发育为成体的过程，精确记录了其959个体细胞（即完全分化细胞）的发育过程。
“通过这种方式追踪大多数其他动物（尤其是哺乳动物）的发育谱系是不可能实现的。”美国华盛顿大学的基因组科学家Jay Shendure是《科学》这项研究的负责人，他表示，秀丽隐杆线虫是透明的，且每条线虫都以完全相同的方式发育，其959个细胞均遵循着不变的细胞分裂模式。
但在小鼠等哺乳动物中，其发育过程隐蔽，细胞数量高达数十亿，生长因子等外部信号会影响细胞的命运，例如细胞最终会定位于肺部还是肝脏。
Shendure表示，生物学中的一个关键问题是，这种随机性如何能产生形态大致相同的同一物种个体。“双胞胎看起来一模一样，人类也长得相似，但即使是双胞胎，它们在发育过程中经历的细胞分裂模式也大不相同。”
Shendure首次探讨这个问题是在2016年左右，当时他与团队开发了一种基于CRISPR基因编辑技术的方法，在发育中的斑马鱼细胞中引入了“条形码”，即在特定位置进行基因编辑。随后，该团队利用DNA测序技术检测不同细胞中存在哪些“条形码”，并推断出它们之间的关系。
但美国怀特海德研究所的分子生物学家Jonathan Weissman指出，如果在发育过程中对细胞进行过多编辑，这些基于CRISPR的“谱系记录器”可能会对细胞造成伤害。Weissman是《细胞》这项研究的负责人。
为解决这些问题，由Shendure和Weissman领导的团队采用了一种更精确且对细胞损伤较小的技术，称为“原位编辑”，在胚胎发育过程中细胞分裂时引入基因编辑。
Shendure团队取了一个受精的小鼠卵子，应用他们开发的一种名为“DNA打字机”的技术，在细胞分裂时向基因组特定位置添加连续且不可删除的遗传标记。随后将该卵子植入小鼠体内。两周后，当胚胎形成主要器官系统时，研究人员读取了“DNA打字机”的编辑内容，并成功重建了约130万个被编辑细胞之间的关系——约占胚胎总数的10%。
Weissman团队则在经过改造的小鼠胚胎干细胞中开发出类似的方法，称为“PE追踪器”，利用原位编辑记录每一次细胞分裂。研究人员分析了由这些细胞培育而成的小鼠胚胎，观察其从细胞团发育到器官开始形成阶段的过程。他们绘制了14个胚胎中超过140万个细胞之间的关系图谱。
两个团队还通过检测信使RNA转录物，分析基因的活性，从而确定胚胎细胞的身份，例如它们是脑细胞还是骨细胞前体细胞。凭借这些信息，Shendure团队发现，卵子首次分裂后产生的前两个子细胞遵循相似的发育轨迹，并分化为相同的细胞类型。
Weissman团队发现，在每个小鼠胚胎中，仅有几百个神经前体细胞能发育成大脑。怀特黑德研究所的计算生物学家、《细胞》合著者William Colgan表示，这表明发育过程具有惊人的可重复性。
西班牙庞培法布拉大学的发育生物学家Alfonso Martínez Arias指出，这些论文“为人们提供了大量深入研究的信息”。
瑞士巴塞尔大学生物中心的发育生物学家Alex Schier表示，能够展示数百万个单个细胞关系的“谱系树”将有助于其领域更准确地量化发育过程，从而揭示发育中的潜在模式。“这些研究让我们更接近这一目标，并解答了诸如‘形成心脏的有多少种方式’等问题。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1126/science.ael0508
https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.09.050
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