在生物学界，CRISPR-Cas系统一直被视为细菌免疫系统中的“狙击手”——它能精准识别并切割入侵噬菌体的DNA，这一功能被科学家用作编辑生命密码的“基因剪刀”并受到追捧。然而，科学家在一项新研究中发现，这个“狙击手”还有另一重身份：它同时也是一个“指挥官”。
“它能够精准控制细菌的很多其他先天免疫系统‘向敌人开炮’，而不是不分时机地、不分敌我地盲目攻击。”中国科学院微生物研究所（以下简称微生物所）研究员李明在接受《中国科学报》采访时说。
7月22日，李明团队联合美国密歇根大学教授张燕团队，首次揭示了CRISPR-Cas的这一“新身份”及其作用机制，并系统鉴定出受其“指挥”的二十余种已知或新型免疫元件，为深入理解和干预高等生命的先天免疫提供了新理论认知，有望为底层分子技术的创新提供关键元件资源。
“研究设计严谨，令人兴奋，揭示了一种精巧而复杂的细菌免疫调控机制，这是一类具有普适性的调控现象。”《自然》国际审稿人评论说。不过，采访中，记者了解到这项研究曾被拒稿，最后通过精诚合作，重新登上该刊。
从“狙击手”到“指挥官”
从人类到细菌，所有细胞生命都拥有两类免疫系统：先天免疫与适应性（又称获得性）免疫。科学家们早已了解这两类免疫在高等生物体内如何协同工作，但在微生物世界中的情况却并不清楚。
细菌与古菌依靠CRISPR-Cas作为其唯一的适应性免疫形式——能精准识别特定核酸序列，“记住”过往入侵的病毒。但在这些微生物的免疫防御体系中，除了CRISPR-Cas这套“适应性免疫”之外，还存在着多种“先天免疫系统”。它们之间是如何协作的呢？
李明团队发现，CRISPR-Cas并非只像一名孤独的“狙击手”那样，单独向“敌人”噬菌体病毒射击，还充当着“指挥官”——指挥着由不同先天免疫系统组成的免疫体系。这些先天免疫系统就像“炮手”，一旦开火往往难分敌我，既杀伤噬菌体，也可能伤及自身，比如让细菌生长受阻、有益质粒被降解等。他们将这些受CRISPR-Cas指挥的先天免疫系统称为“CRISIS”。
“‘指挥官’的作用就是通过一种全新的调控性小RNA（crlRNA），对‘炮手’进行转录水平的精细调控。”论文共同通讯作者李明向《中国科学报》解释说，“当它正常发挥作用时，会持续抑制CRISIS 系统，让它们保留基础防御能力，避免过度表达、盲目‘开火’。 ”
但噬菌体也并非束手无策。在漫长的演化博弈中，噬菌体进化出了大量名为“anti-CRISPR”的小蛋白，目前已发现上百种此类蛋白家族，专门刺杀CRISPR-Cas这位“指挥官”。一旦“指挥官”阵亡，原本被抑制的CRISIS便会“火力全开”，进入战时紧急状态——进行高强度无差别轰炸清除噬菌体，有时需要以牺牲宿主为代价。
“相当于它们英勇反击之后，被侵染的细菌和噬菌体同归于尽了，却能有效阻止噬菌体产生子代去侵染周围的细胞，更多的细菌群体就活下来了。”李明说。
这一发现颠覆了人们对细菌防御体系的固有认知，表明细菌会持续权衡病毒入侵风险与时刻备战带来的代谢消耗，动态调整防御强度。“以前，大家认为只有在包括人类在内的高等真核生物中才会有两种免疫防线之间的协同和偶联对话。”李明说，“现在，我们首次证明了它在细菌和古菌中也存在——这是第一次揭示三域生命的共同特征。”所谓“三域”，即细菌、古菌和真核生物——这是生命演化树上最顶层的三大分支。
基于这一发现，研究团队还建立了一套细菌免疫元件发掘的全新路径，系统性鉴定出一系列新型免疫元件。其中，他们发现并命名了一个新的免疫系统——“悟空”。“这么命名是因为它很强大，低表达时能防御噬菌体，高表达时则能消灭各种质粒，但它的具体机制还在深入研究中。”论文共同第一作者、微生物所博士后舒宪说，这些新元件的发现，有助于为底层分子技术创新提供关键资源。
“指挥官”和“炮兵手”的协作机制。受访者供图/AI制图拒稿后的“破局”
尽管这项研究受到国际同行的好评，但其发表过程并非一帆风顺。
2024年9月，团队首次将论文投稿给《自然》后，收到的回复令人沮丧：拒稿重投。
审稿人提出了一项极具挑战性的要求：团队最初是在大肠杆菌中验证所有机制的，必须进一步在原生菌株——比如奈瑟菌中重新验证大部分实验。
这一要求当时是难以逾越的壁垒。奈瑟菌是一种人体共生菌，其遗传操作体系非常困难，国内几乎没有团队建立稳定的遗传操作平台。
就在他困坐愁城时，转机出现了。2025年2月，他前往新西兰参加“CRISPR2025”全球会议，这是该领域学术交流的盛会。在那里，他听到了密歇根大学教授张燕的报告——他们团队恰好掌握奈瑟菌的遗传操作体系，而且拥有相应的噬菌体资源。
会后，李明找到张燕，讲述了自己的经历，展示了预印本文章。张燕看完后直言：“故事非常精彩！”于是，两人一拍即合，迅速建立合作。
随后，李明团队花了三个月时间在国内首次建立起奈瑟菌的稳定转化体系——构建了国内首个可在大肠杆菌、奈瑟菌双宿主中稳定复制的穿梭质粒，将关键基因从大肠杆菌带入奈瑟菌进行功能验证。
同时张燕团队利用他们在奈瑟菌中的基因敲入工具和相应噬菌体复现了大肠杆菌中观察到的全部调控规律和生理现象：“指挥官”缺失后先天免疫爆发——噬菌体杀伤力提升，菌群群体存活能力增强，但细胞个体的生长会被抑制。至此，中美团队协作闭环验证了他们最初提出的协同免疫模型。
2025年12月，他们将修改后的论文重新投稿。2026年6月10日，论文获得原则性接收。从投稿到接收，历时近两年。
“科研交流是我们破局的关键。”李明说，“张燕老师是一个非常严谨、专业的人，合作中我们向她学到了很多。”
回忆这段经历，舒宪表示：“审稿人的意见非常专业，帮我们修正了许多不足，正是这份磨砺让文章更加扎实；和国际顶尖学者交流、反复打磨实验的过程，也是科研人最珍贵的成长。”
据介绍，该研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院青年创新促进会和中国博士后科学基金等项目的经费支持。
李明（左）和舒宪。受访者供图“不想当指挥官的狙击手，不是好狙击手”
李明的核心研究方向，是用噬菌体攻克耐药菌感染。如今，他带领团队已与医院合作，利用噬菌体治愈了多名耐药菌感染患者。
那么，这项新研究有哪些应用前景呢？他表示，这取决于研究对象是有益菌还是致病菌。在工业发酵过程中，一旦遭遇噬菌体污染，单次经济损失可达数百万元。在此背景下，可将“指挥官”和“炮兵们”同步导入工业菌株，构建多层级协同防御工程菌，抵御常见噬菌体侵染。而在临床研究中，则可以基于“指挥官”和“炮兵们”的免疫偶联机制，为噬菌体治疗构建精准决策树：根据病原菌的免疫基因背景，定制噬菌体的选用和改造方案，提升抗感染治疗成功率。
谈及下一步的目标，他表示，一是依托原创基础研究，在国际微生物免疫领域发出更多中国科研团队的声音；二是推动成果转化，用微生物技术解决工业、医疗等现实难题，让基础研究能够回馈社会。”
“不想当指挥官的狙击手，不是好狙击手。”李明说。在他看来，科学探索的本质“是代表人类将认知边界往前拓展，这是一件非常酷的事情”，而能用科研成果回馈和服务社会和老百姓也同样重要。
李明（前排左三）团队部分成员。受访者供图从2021年建组至今，李明团队已经培养了2名教授，团队现有约20名学生和工作人员。“没有会议的时候，李老师每周至少六天都在办公室，但不强制学生打卡坐班，完全尊重学生个人的节奏。他治学严谨，但极少批评学生，对于实验中的难题，习惯引导我们自主思考。”舒宪这么评价这位相处了五年的导师。
李明希望与更多有志青年一同探索生命未知边界。“我们不唯竞赛、奖项、履历，而是更看重学生的底层科研素养，包括自驱力、好奇心、创新思维，尤其是不满足于知其然，还想知其所以然，能够主动提出问题、思考问题、解决问题的能力。”他说。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-026-10833-9
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