哈工大全媒体（梁英爽 段亚宁/文 段亚宁/图）近日，生命科学中心何元政课题组在溶血磷脂酸受体6（LPAR6）的配体识别和激活的分子机制方面取得新进展，揭示了非内皮分化基因（EDG）家族受体中的溶血磷脂酸受体LPAR6独特的溶血磷脂酸（LPA）结合模式。1月24日，研究成果以《溶血磷脂酸受体LPAR6的配体识别和激活的分子机制》（Molecular mechanism ofligand recognition and activation of lysophosphatidic acid receptor LPAR6）为题发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。该研究为靶向LPAR6治疗脱发症的药物设计提供重要结构基础。
LPAR6作为非EDG家族的LPA受体，与多种脱发疾病密切相关，并在调节肿瘤T细胞的趋化排斥方面发挥关键作用，因此LPAR6是毛发疾病和癌症的潜在药物靶点。然而，关于人源LPAR6结合配体以及下游G蛋白的三维结构信息仍然缺乏，其配体激活机制、下游信号偶联机制也未见相关报道。
鉴于LPAR6在治疗脱发和其他疾病方面的巨大潜力，何元政课题组运用冷冻电镜技术解析了LPA结合的人源LPAR6与下游Gα13以及Gαq蛋白复合物的单颗粒冷冻电镜结构。这些结构揭示了明显不同于EDG家族LPA受体LPAR1的独特配体结合和识别模式。具体来说，LPA运用其带电的一端与LPAR6的跨膜螺旋5-6和细胞外环2的关键极性残基形成广泛的极性相互作用网络（如图）。团队通过结构比较和同源性分析表明，EDG和非EDG家族LPA受体分别采取截然不同的LPA结合模式，团队还通过功能诱变分析验证了这些结构上的观察结果。此外，该研究进一步揭示了LPAR6的激活机制和下游G蛋白偶联原理。这些发现不仅为开发精准靶向LPAR6的新型小分子药物提供重要结构依据，也为探索其他GPCR的功能和机制提供新思路和方法。
LPAR6的配体识别模式
何元政研究员为论文通讯作者，何元政课题组博士研究生段亚宁为论文第一作者，何元政课题组博士后徐珍媚和本科生郝博宇参与相关研究工作。
该研究获国家自然科学基金、空间环境与物质作用前沿科学中心、哈工大生命科学中心启动基金等资助。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415426122
（原题：哈工大生命科学中心何元政课题组为治疗脱发症药物设计提供新思路）
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